生物可降解血管支架研究進展

王洋洋，吳紅枚，甄文強，龔韜，李端，蔡垚，范詩易

南華大學 化學化工學院，衡陽市，421000

0 引言

近些年來，隨著人們生活水平的提高，高脂高鹽飲食、酗酒抽煙以及缺乏體育鍛煉等不良生活習慣導致的心腦血管疾病在人群中的死亡率居高不下。據(jù)報道，中國大概有心腦血管患病人數(shù)2.9億，冠心病患者1 100萬[1]。其中由于動脈粥樣硬化（atherosclerosis,AS）導致的冠心病患者，治療方式主要分為藥物治療、外科手術和介入治療。老年患者和小孩由于手術耐受性不好，往往在藥物治療無法疏通血管情況下采用例經(jīng)皮冠狀動脈介入（percutaneous coronary intervention,PCI）治療[2]，將血管支架用導管經(jīng)皮下動脈，引導至病變部位支撐血管，使血液能夠在血管中自由流動。PCI治療方法較外科手術療法創(chuàng)傷小，并發(fā)癥少，術中風險低，血管支架植入成為治療重度心腦血管堵塞的首選。

1 血管支架發(fā)展史

2 生物可降解血管支架

生物可降解血管支架由支架主體、藥物和藥物載體構成。常見支架主體主要分成兩大類：可降解金屬支架主體和可降解聚合物支架主體。藥物載體常以外消旋聚乳酸（poly-D L-Lactic acid,PDLLA）、左旋聚乳酸（poly-L-lactic acid,PLLA）、聚已醇酸-乳酸共聚物（polylactic-coglycolic acid,PLGA）為藥物載體，在這些材料中，聚合物PDLLA是最常用的。藥物主要是抗細胞增殖藥物和抗血小板藥物，主要有依維莫司、西羅莫司、雷帕霉素、紫杉醇等。

2.1 可降解金屬支架材料

支架主體材料主要有：鐵合金、鎂合金、鋅合金。

2.1.1 可降解鎂合金血管支架

鎂元素是人體必需元素，對人體溫和，可催化激活人體內一些酶反應；鎂元素在人體血漿中保持動態(tài)平衡；鎂合金具有良好的生物相容性，其密度和彈性模量與人體骨骼相當，具有良好的機械強度，最早用于人體可降解金屬血管支架研究[5]。

HEUBLEIN等[6]最早將AE21鎂合金血管支架植入豬體內，僅出現(xiàn)血管內膜過度增生等問題，術后豬的健康狀況良好。2005年，ZARTNER等[7]將鎂合金血管支架首次植入一個患有心臟病的嬰兒體內，在之后四個月的回訪期內支架緩慢降解，這表明了鎂合金支架具有良好的生物相容性。由于缺乏長期跟隨回訪，可降解鎂合金長期安全性能還有待考證。李海偉等[8]將AZ31鎂合金支架植入兔主動脈，結果表明AZ31鎂合金血管支架有效支撐時間在兩個月以內，兩個月至以后血管支架完全喪失支撐血管的能力。這表明AE21鎂合金降解速率過快，無法在體內起到有效支撐血管的作用。

上海交通大學吳壘[9]將搭載有雷帕霉素生物醫(yī)用鎂合金Mg-Nd-Zn-Zr基和不銹鋼316L血管支架分別植入患有動脈粥樣硬化小豬體內，經(jīng)觀察：術后30 d，鎂合金組較不銹鋼組血管支架可見血管管腔有明顯新生內膜產(chǎn)生，少量血小板聚集在支架表面，不易引起炎癥反應；術后60 d，鎂合金組血管支架降解明顯，沒有發(fā)生血管堵塞，316L組發(fā)生管腔堵塞；術后90 d鎂合金便幾乎完全降解。

陳亮等[10]將可降解鎂合金-MPM植入兔腹主動脈，直到6個月基本完全降解，只引起輕微內膜增生，且動物體內鎂離子濃度沒見明顯變化。

國內2019年上市的Magmaris可降解鎂合金血管支架是目前唯一可用的可降解鎂合金血管支架，唯一驗證了Magmaris支架具有可靠性的研究是BIOSOLVE-II實驗，其中有123名患者接受了治療，臨床數(shù)據(jù)良好，相較于可降解聚合物支架表現(xiàn)出更好的徑向力、可推性和可跟蹤性，且能夠精確定位，快速植入于病灶位置[11]。

2.1.2 可降解鐵合金血管支架

鐵元素是人體必需微量元素之一，是人體血紅蛋白重要組成部分，以絡合離子存在，參與體內氧的交換過程，在人體內含量約為0.004%，是人體內最多的微量元素。鐵的彈性模量高，支撐能力較強，降解速度慢，能夠防止血管彈性回縮，從而導致血管支架再狹窄和血栓等問題，這意味著鐵合金血管支架能被加工得更薄。降解的鐵離子能抑制血管平滑肌細胞增殖，在防止血管支架再狹窄方面有著獨特的優(yōu)勢[12-13]。

2006年，PEUSTER等[14]第一個開始著手生物可降解鐵支架的研究，他將純鐵支架植入29只小型豬動脈中，經(jīng)過1～360 d定期觀察，結果表明，血管內鐵離子濃度無顯著性增高，沒有發(fā)現(xiàn)支架內形成血栓和明顯炎癥反應，但是18個月還未完全降解。鐵支架降解速率過慢，能夠有效幫助人體血管重新構建，證明了鐵是生物可降解金屬血管支架良好的材料。隨后WAKSMAN等[15]將鐵支架和鈷鉻支架放入小豬冠狀動脈內，28 d后經(jīng)過解剖發(fā)現(xiàn)與鐵支架相鄰的血管壁呈褐色。表明鐵已經(jīng)開始降解，這期間小豬沒有血栓和明顯炎癥反應，表明鐵支架具有良好的生物相容性。

國內陳關良等[16]制造的氮化鐵血管支架術后1月，支架結構完整，掃描電鏡圖像顯示支架已經(jīng)完全內皮化，支架周圍未見明顯黃褐色物質，周圍可見較多炎癥細胞。術后6月，支架無顯著變化，支架周圍存在大量黃褐色物質及部分炎癥細胞。術后12月，支架斷裂，支桿消失，不具備支撐能力，黃褐色物質增多，仍有部分炎癥細胞。術后24月，血管支架基本上降解，殘存少量碎片，僅現(xiàn)少量炎癥細胞，黃褐色物質減少。整個實驗前后小豬體內鐵離子濃度無顯著性差異。研究結果顯示了氮化鐵支架降解性能和力學性能更適合臨床。

鄭劍鋒等[17]將IBS鐵合金支架和鈷鉻合金藥物洗脫支架隨機植入豬冠狀主動脈中,應用光學相干斷層掃描（OCT）、微型計算機掃描（Micro-CT）、掃描電鏡（SEM）和組織病理學檢查評估IBS支架短期的安全性及有效性，在支架植入28 d后，所有小豬均沒出現(xiàn)支架內血栓和心肌梗死等不良心臟疾病問題，且兩組支架在面積狹窄率、血管損傷積分和炎癥積分差異均無統(tǒng)計學意義。IBS支架能保持完整結構，與鈷鉻合金藥物洗脫支架相比，更迅速實現(xiàn)完整的內皮化。實驗證明可降解鐵支架具有較大的應用潛力。

2.1.3 可降解鋅合金血管支架

鋅元素是人體必需微量元素之一，是體內多種酶的組成成分，正常成年人體內含鋅量約為2～3 g，鋅與蛋白質、DNA和RNA合成，可調節(jié)人體血管舒縮功能，增強人體免疫力[18]。鋅基合金與鎂、鐵相比具有更好的生物相容性和降解性，因此被認為是有前途的心血管支架生物可吸收材料。

YANG等[19]首次將鋅支架植入兔腹部主動脈中，術后1月支架表面均勻被腐蝕，且覆蓋腐蝕產(chǎn)物，有內膜覆蓋，6個月腐蝕產(chǎn)物局部積累，仍舊能保持良好機械支撐性能，此時已降解體積（20±2.81）%。術后12月，部分降解，降解體積（41.75±29.72）%，無內膜增生，此時血管完全通暢，無血栓生成。LIN等[20]將 Zn-0.02 Mg-0.02Cu合金支架植入到兔血管中，植入一周血管支架腐蝕和內膜增生不明顯，之后6～12月支架加速腐蝕，未觀察到明顯內膜增生、炎癥反應和全身毒性，在植入期也未形成血栓。

HEHRLEIN[21]將一款具有超薄中心支柱的鋅合金支架植入21只小豬股動脈分叉處，術后4周到12周研究期間，小豬身體狀況良好，無殘疾、血栓等問題。這是目前世界上第一例在動物股動脈分支處放置生物可降解血管支架，這表明鋅合金作為可降解材料在血管支架應用有著光明的前景。直到現(xiàn)在，可降解鋅合金支架僅僅只限于植入動物體，還未有植入人體研究的報道。

2.2 可降解聚合物血管支架

2.2.1 聚合物支架材料

可降解聚合物支架材料目前有聚乳酸（poly-lacticacid，PLA）、聚羥基乙酸（polyglycolicacid,PGA）、聚左旋乳酸（poly-Llactic acid,PLLA）、聚乳酸一羥基乙酸共聚物（poly(lactic-co-glycolic acid)，PLGA）、聚對二氧環(huán)己酮（Poly(p-dioxanone)，PPDO）、聚己內脂（polycaprolactone,PCL）、聚對二氧環(huán)己酮（polydioxanone,PDO）、聚乙酰谷氨酸（polyacetylgl utamic-acid,PAGA）等[22]。

PLA是以乳酸為單體聚合而成的一種聚酯，因乳酸具有一個手性碳原子，所以聚乳酸有三種立體構型：PLLA、PDLA、PDLLA。聚乳酸在體內降解，經(jīng)三羧酸循環(huán)水解生成H2O和CO2，對人體無毒，具有很好的生物相容性，能夠完全降解[23]。聚乳酸的三種立體構型中，PLLA力學強度、拉伸強度等性能優(yōu)于PDLA和PDLLA。所以目前可降解聚合物血管支架的支架主體主要用料為PLLA。國內可降解血管支架基本上都處于研究階段，國產(chǎn)自研可降解聚合物支架目前只有NEOVAS和XINSORB上市，國內外一些可降解支架人體實驗數(shù)據(jù)，如表1所示。

表1 國內外一些可降解支架人體實驗Tab.1 Domestic and foreign human experiments with degradable stents

2.2.2 其他材料可降解聚合物

劉桂陽等[33]研制雙層的皮/芯結構的絲素/聚己內酯纖維（SF/PCL）血管支架植入20只新西蘭兔頸動脈中，術后第6天和第24天各出現(xiàn)支架內血栓1例，3個月后血管通暢率為80%，未出現(xiàn)支架與血管吻合口破裂、變形和支架管腔增大現(xiàn)象。根據(jù)HE（hematoxylin-eosin staining）染色法結果顯示，支架周圍少量炎癥細胞聚集，引起輕微炎癥反應。

劉惠東[34]將制備的聚對二氧環(huán)己酮（PPDO）血管支架植入兔血管中，術后兩周支架周圍大量炎癥細胞聚集，出現(xiàn)急性炎癥反應，術后四周炎癥減輕。而其采用的造影劑碘海醇具有抑制血管平滑肌增殖的作用，抑制支架內血栓形成。

其他聚合物材料與PLLA相比，在血管支架主體方面研究應用較少。由于聚合物載藥性能好，這些材料大都應用在可降解藥物載體的研發(fā)。

3 可降解血管支架優(yōu)勢與不足

可降解血管支架在發(fā)揮治療作用后，在體內降解，無毒無害，不需要長期服用抗血小板類藥物，消除了支架對于血管的各種遠期不良影響。

從目前現(xiàn)有可降解支架來看，其面對的主要問題就是降解性能問題，無法很好地把控降解時間，降解時間長，容易引起血管炎癥反應，降解時間過快，支架就無法提供足夠長時間的支撐力，由于血管彈性回縮導致血管內血栓形成或血管內支架再狹窄等。

純金屬支架已經(jīng)被證實不適宜單純用作血管支架的制造。可降解鐵基血管支架降解速率過慢，目前在體研究數(shù)據(jù)不佳，降解產(chǎn)物堆積在血管內部，引起內膜增生。可降解鎂基血管支架降解速率過快，過早的降解使支架不連續(xù)，增加支架內血栓的風險；此外其脆性大，塑形性能差，在血管內部不均勻降解。可降解鋅基血管支架機械強度較差，研究時間較短，截止目前還未有上市支架。可降解聚合物支架脆性高，熱變形溫度低，徑向支撐性能差，相較于金屬需要設計得更厚才能保證其徑向支撐性能，且聚合物不能被X射線顯影，必須要添加金屬顯影標記，隨著支架慢慢降解，顯影標記脫落，無法準確判斷后期支架降解情況。

4 未來展望

可降解血管支架被譽為血管支架的“第四次革命”，在國內外都擁有著廣大的潛在市場，可降解血管支架雖是當今科研人員研究熱點，但其缺乏長期臨床數(shù)據(jù)，甚至有些數(shù)據(jù)表明可降解血管支架治療效果不佳。所以現(xiàn)在治療心腦血管堵塞疾病大部分是藥物洗脫支架，可降解血管支架基本上都處在研發(fā)各階段，上市的可降解支架較少，具有較大的研究價值和發(fā)展空間。

根據(jù)研究現(xiàn)狀，對于可降解血管支架今后的研究重點應該放以下三個方面：①創(chuàng)新設計，根據(jù)材料的性質設計成相應結構的血管支架，盡可能最大發(fā)揮材料的特性；② 探索新的制造工藝，降低血管支架制造成本，提升血管支架制造精度，在保證足夠支撐力的情況下盡可能加工得更薄，最好能實現(xiàn)可定制化；③研發(fā)力學性能優(yōu)異、易于加工塑形、降解速率適宜的新型可降解材料。