布洛芬與對乙酰氨基酚治療兒童感染性發熱療效與安全性的Meta分析

南京醫科大學附屬婦產醫院（南京市婦幼保健院）（210004）高靜飛 管靜 王俐

發熱是兒科臨床最常見的癥狀之一，發熱通常定義為肛溫≥38℃或腋溫≥37.5℃[1]。若退熱不及時，會影響患兒的機體調節能力，甚至影響到兒童的生長發育，應積極退熱處理[2]。本研究對國內外布洛芬和對乙酰氨基酚治療感染性發熱療效的相關文獻進行分析，比較臨床有效性和不良反應，為指導臨床安全合理用藥提供參考。

1 資料和方法

1.1 納入標準 （1）研究類型：布洛芬與對乙酰氨基酚比較治療感染性發熱的RCT，二者給藥途徑均為口服，語種限中、英文。（2）研究對象：①診斷為感染性發熱，比如由上呼吸道感染、扁桃體炎、支氣管炎、支氣管肺炎、鼻竇炎、咽炎、頜下淋巴結炎、流感、中耳炎、病毒性腸炎、細菌性痢疾、麻疹、水痘、病毒性腦炎、敗血癥或膿毒血癥等感染性疾病所引起的發熱患兒；②所有患兒年齡≤12歲；③所有納入研究的病例在性別、年齡、原發病構成、發熱程度等方面比較差異無統計學意義，具有可比性。（3）干預措施：試驗組給予口服布洛芬治療，對照組給予口服對乙酰氨基酚治療。兩組均根據病情常規采用抗生素或抗病毒藥物以及對癥治療，但不使用其他退熱藥和物理降溫。（4）結局指標：①主要結局指標：給藥后1h、2h、4h、6h體溫降低的值(MD±SD)；②次要結局指標：給藥后藥物常見不良反應的發生率。

1.2 排除標準 ①原始研究數據無法利用，聯系作者也不能獲得有用數據的文獻；②原始研究不包含主要或次要結局指標，或者體溫測量時間點只包括1h、2h、4h、6h中的一個或者兩個時間點。

1.3 文獻檢索和篩選 參考Cochrane協作網制定的RCT檢索策略，以布洛芬、對乙酰氨基酚、發熱、解熱、ibuprofen、acetaminophen、fever、antipyretics為中、英文檢索詞，計算機檢索PubMed、CochraneLibrary、Embase、Web of Science、CBM、VIP、CNKI和萬方數據庫，根據不同數據庫的特征分別進行主題詞聯合自由詞、關鍵詞進行綜合檢索，查找布洛芬對比對乙酰氨基酚治療兒童發熱的相關RCT文獻，檢索時限從建庫至2019年12月，并輔以追索納入文獻的參考文獻。

1.4 資料提取和文獻質量評價 由兩名研究者根據納入和排除標準獨立篩選文獻、提取數據及評價納入研究的方法學質量然后交叉核對，如遇分歧，通過討論或交由第3位研究者確定。方法學質量評價參照Cochrane系統評價手冊5.3的偏倚風險評估工具對隨機分配方法、分配隱藏、盲法、數據缺失、選擇性報告結果及其他偏倚進行評價。

1.5 統計學方法 應用Cochrane協作網提供的RevMan5.3軟件進行Meta分析。計量資料采用MD及其95% CI表示，計數資料則采用比值比（OR）及其95%CI表示，P＜0.05為差異有統計學意義。首先對各研究進行異質性分析，如不存在異質性或異質性較小(I2≤50%，P≥0.1)，采用固定效應模型計算合并效應量；若異質性較大(I2＞50%，P＜0.1)，分析異質性產生的來源和原因，如僅有統計學異質性時，采用隨機效應模型合并效應量，否則僅進行描述性分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果和納入研究的基本特征分析 初選檢出相關文獻2152篇，經逐層篩選后，最終納入19項研究，納入研究的基本情況見附表。

附表 納入研究的基本特征分析

2.2 納入研究的方法學質量評價 單篇文獻質量評價見附圖1。

附圖1 單篇文獻質量評價

2.3 Meta分析結果 （1）布洛芬和對乙酰氨基酚退熱效果分析。①用藥1h后的退熱效果比較。18個研究報道了兩組用藥1h后的退熱效果，各研究結果間存在較大統計學異質性(I2=96%，P＜0.00001)，故采用隨機效應模型。亞組分析結果顯示，6個國外研究［MD=0.07，95%CI(-0.01，0.14)，P＞0.05］異質性小于12個國內研究［MD=0.33，95%CI(0.08，0.57)，P＜0.05］。進一步對總體研究結果進行分析，試驗組和對照組比較差異有統計學意義［MD=0.24，95%CI(0.07，0.41)，P＜0.05］，提示用藥后1h布洛芬的退熱效果優于對乙酰氨基酚。見附圖2。②用藥2h后的退熱效果比較。18個研究報道了兩組用藥2h后的退熱效果，各研究結果間存在較大統計學異質性(I2=97%，P＜0.00001)，故采用隨機效應模型。亞組分析結果顯示，6個國外研究［MD=0.16，95%CI(0.06，0.26)，P＜0.05］異質性較大，12個國內研究［MD=0.54，95%CI(0.25，0.82)，P＜0.05］異質性也較大。進一步對總體研究結果進行分析，試驗組和對照組比較差異有統計學意義［MD=0.41，95%CI(0.21，0.60)，P＜0.05］，提示用藥2h后布洛芬的退熱效果優于對乙酰氨基酚。見附圖3。③用藥4h后的退熱效果比較。19個研究報道了兩組用藥4h后的退熱效果，各研究結果間存在較大統計學異質性(I2=97%，P＜0.00001)，故采用隨機效應模型。亞組分析結果顯示，7個國外研究［MD=0.30，95%CI(0.16，0.44)，P＜0.05］異質性較大，12個國內研究［MD=0.77，95%CI(0.49，1.06)，P＜0.05］異質性也較大。進一步對總體研究結果進行分析，試驗組和對照組比較差異有統計學意義［MD=0.60，95%CI(0.39，0.81)，P＜0.05］，提示用藥4h后布洛芬的退熱效果優于對乙酰氨基酚。見附圖4。④用藥6h后的退熱效果比較。14個研究報道了兩組用藥6h后的退熱效果，各研究結果間存在較大統計學異質性(I2=92%，P＜0.00001)，故采用隨機效應模型。亞組分析結果顯示，7個國外研究［MD=0.25，95%CI(0.18，0.33)，P＜0.05］異質性較小，7個國內研究［MD=0.71，95%CI(0.62，0.81)，P＜0.05］異質性較大。進一步對總體研究結果進行分析，試驗組和對照組比較差異有統計學意義［MD=0.48，95%CI(0.33，0.63)，P＜0.05］，提示用藥6h后布洛芬的退熱效果優于對乙酰氨基酚。見附圖5。

附圖2 布洛芬對照對乙酰氨基酚用藥1h后退熱效果比較

附圖3 布洛芬對照對乙酰氨基酚用藥2h后退熱效果比較

附圖4 布洛芬對照對乙酰氨基酚用藥4h后退熱效果比較

附圖5 布洛芬對照對乙酰氨基酚用藥6h后退熱效果比較

（2）兩組不良反應發生率比較。共有18篇文獻報道了不良反應，常見不良反應主要包括大汗、低體溫、惡心嘔吐腹瀉等胃腸道反應以及皮疹，僅皮疹［OR=0.33，95%CI(0.21，0.51)，P＜0.05］發生率上兩者差異有統計學意義，且各研究均未報道嚴重的不良反應。見附圖6和附圖7。

附圖6 布洛芬對照對乙酰氨基酚皮疹不良反應的Meta分析圖

附圖7 布洛芬對照對乙酰氨基酚胃腸道反應、大汗、低體溫不良反應的Meta分析圖

2.4 倒漏斗圖分析 ①對納入研究的退熱效果比較繪制漏斗圖，顯示1h、2h、4h、6h各點呈不對稱分布，提示可能存在一定的發表偏倚。②對胃腸道反應以及大汗、低體溫發生率采用漏斗圖分析發表偏倚，顯示各點呈不對稱分布，提示可能存在一定的發表偏倚。對皮疹發生率采用漏斗圖分析發表偏倚，對稱性較好，存在發表偏倚的可能性較小，見附圖8。

附圖8 皮疹不良反應發生率漏斗圖

3 討論

本研究共納入了19個相關RCT研究，包括7項國外研究和12項國內研究，Meta總體分析結果顯示，布洛芬較對乙酰氨基酚在1h、2h、4h、6h的退熱效果更加明顯，差異有統計學意義。亞組分析結果顯示，除國外研究1h布洛芬與對乙酰氨基酚在退熱效果上無明顯差異外，其余國內外研究結果與總體研究結果均一致?？傮w提示布洛芬比對乙酰氨基酚退熱效果好，作用強，持續時間長，與先前文獻研究的結論類似[22][23]。兩種藥物在不良反應發生率方面Meta分析結果顯示，布洛芬組發生皮疹的概率低于對乙酰氨基酚組，胃腸道反應、大汗、低體溫的發生率兩組比較差異無統計學意義，且各研究均未報道嚴重的不良反應。

2020年3月17日，國家藥品監督管理局發布公告，停止安乃近注射液等使用，部分藥物修訂說明書。目前普通感冒發熱已不使用阿司匹林兒童制劑，尼美舒利也不推薦作為退熱藥物[24]。WHO對全球兒童推薦的退燒藥只有兩種：對乙酰氨基酚和布洛芬，其中布洛芬是美國FDA唯一推薦應用于臨床的非甾類抗炎藥。對乙酰氨基酚不屬于非甾體抗炎藥，二者都通過減少前列腺素合成，使體溫調節中樞的調定點下調，產生周圍血管擴張、出汗散熱而發揮解熱作用[24]。布洛芬屬于芳基丙酸類解熱鎮痛藥，有明顯的抗炎、解熱、鎮痛作用[6]。對乙酰氨基酚為苯胺類解熱鎮痛藥，抗炎作用極弱。布洛芬的吸收迅速完全，口服生物利用度為80%，峰值濃度出現在服藥后1～2h，99%的藥物與血漿蛋白結合，半衰期為1～2h[25]。其蛋白結合率高、血藥濃度持續高于最低有效濃度。因此退熱持續時間較對乙酰氨基酚作用強且持久。較長的退熱持續時間能有效減少給藥的次數，尤其適用于夜間，較強的退熱強度更適用于高熱癥狀患兒。不良反應結果提示臨床使用口服退熱劑中有多汗等不良反應，故應適當補液及維持電解質平衡。多項研究[26][27][28]探究兩個藥物聯合或交替治療在降低體溫方面的效果，結果顯示聯合或交替療法與單一療法相比的優越性或安全性存在不確定性，因此應該使用其中一個，不推薦對乙酰氨基酚聯合或交替布洛芬用于兒童退熱。參考臨床上兒童發熱管理的目標中，退熱治療的主要目標是減輕發熱所致的不適，即改善舒適度，而非單純恢復正常體溫[29]，因此可據患者特點靈活選擇適宜的藥物，對乙酰氨基酚退燒的作用更溫和，而當兒童發燒同時伴有肝臟疾病，或者退燒且需要抗炎時推薦首選布洛芬。

本系統評價中，除皮疹發生率外其他倒漏斗圖顯示不對稱，表明存在發表偏倚，直接影響了結論的客觀性，總體國外研究方法學質量比國內研究質量略高。分析偏倚存在的原因可能是由于：①部分研究設計方法不規范，沒有公開的研究計劃書，可能有選擇性報告結果的風險。②納入各文獻收集的患兒發熱病因不盡相同、給藥劑量不相同以及聯合使用抗生素對因治療等因素影響。因此，建議進一步規范實施臨床RCT并提高報告的質量，為循證醫學提供高質量的證據。