布洛芬與對(duì)乙酰氨基酚治療兒童感染性發(fā)熱療效與安全性的Meta分析

南京醫(yī)科大學(xué)附屬婦產(chǎn)醫(yī)院（南京市婦幼保健院）（210004）高靜飛 管靜 王俐

發(fā)熱是兒科臨床最常見(jiàn)的癥狀之一，發(fā)熱通常定義為肛溫≥38℃或腋溫≥37.5℃[1]。若退熱不及時(shí)，會(huì)影響患兒的機(jī)體調(diào)節(jié)能力，甚至影響到兒童的生長(zhǎng)發(fā)育，應(yīng)積極退熱處理[2]。本研究對(duì)國(guó)內(nèi)外布洛芬和對(duì)乙酰氨基酚治療感染性發(fā)熱療效的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行分析，比較臨床有效性和不良反應(yīng)，為指導(dǎo)臨床安全合理用藥提供參考。

1 資料和方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）研究類型：布洛芬與對(duì)乙酰氨基酚比較治療感染性發(fā)熱的RCT，二者給藥途徑均為口服，語(yǔ)種限中、英文。（2）研究對(duì)象：①診斷為感染性發(fā)熱，比如由上呼吸道感染、扁桃體炎、支氣管炎、支氣管肺炎、鼻竇炎、咽炎、頜下淋巴結(jié)炎、流感、中耳炎、病毒性腸炎、細(xì)菌性痢疾、麻疹、水痘、病毒性腦炎、敗血癥或膿毒血癥等感染性疾病所引起的發(fā)熱患兒；②所有患兒年齡≤12歲；③所有納入研究的病例在性別、年齡、原發(fā)病構(gòu)成、發(fā)熱程度等方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。（3）干預(yù)措施：試驗(yàn)組給予口服布洛芬治療，對(duì)照組給予口服對(duì)乙酰氨基酚治療。兩組均根據(jù)病情常規(guī)采用抗生素或抗病毒藥物以及對(duì)癥治療，但不使用其他退熱藥和物理降溫。（4）結(jié)局指標(biāo)：①主要結(jié)局指標(biāo)：給藥后1h、2h、4h、6h體溫降低的值(MD±SD)；②次要結(jié)局指標(biāo)：給藥后藥物常見(jiàn)不良反應(yīng)的發(fā)生率。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①原始研究數(shù)據(jù)無(wú)法利用，聯(lián)系作者也不能獲得有用數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；②原始研究不包含主要或次要結(jié)局指標(biāo)，或者體溫測(cè)量時(shí)間點(diǎn)只包括1h、2h、4h、6h中的一個(gè)或者兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)。

1.3 文獻(xiàn)檢索和篩選 參考Cochrane協(xié)作網(wǎng)制定的RCT檢索策略，以布洛芬、對(duì)乙酰氨基酚、發(fā)熱、解熱、ibuprofen、acetaminophen、fever、antipyretics為中、英文檢索詞，計(jì)算機(jī)檢索PubMed、CochraneLibrary、Embase、Web of Science、CBM、VIP、CNKI和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，根據(jù)不同數(shù)據(jù)庫(kù)的特征分別進(jìn)行主題詞聯(lián)合自由詞、關(guān)鍵詞進(jìn)行綜合檢索，查找布洛芬對(duì)比對(duì)乙酰氨基酚治療兒童發(fā)熱的相關(guān)RCT文獻(xiàn)，檢索時(shí)限從建庫(kù)至2019年12月，并輔以追索納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。

1.4 資料提取和文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 由兩名研究者根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取數(shù)據(jù)及評(píng)價(jià)納入研究的方法學(xué)質(zhì)量然后交叉核對(duì)，如遇分歧，通過(guò)討論或交由第3位研究者確定。方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)參照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)5.3的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)隨機(jī)分配方法、分配隱藏、盲法、數(shù)據(jù)缺失、選擇性報(bào)告結(jié)果及其他偏倚進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.3軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)量資料采用MD及其95% CI表示，計(jì)數(shù)資料則采用比值比（OR）及其95%CI表示，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。首先對(duì)各研究進(jìn)行異質(zhì)性分析，如不存在異質(zhì)性或異質(zhì)性較小(I2≤50%，P≥0.1)，采用固定效應(yīng)模型計(jì)算合并效應(yīng)量；若異質(zhì)性較大(I2＞50%，P＜0.1)，分析異質(zhì)性產(chǎn)生的來(lái)源和原因，如僅有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性時(shí)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，否則僅進(jìn)行描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果和納入研究的基本特征分析 初選檢出相關(guān)文獻(xiàn)2152篇，經(jīng)逐層篩選后，最終納入19項(xiàng)研究，納入研究的基本情況見(jiàn)附表。

附表 納入研究的基本特征分析

2.2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 單篇文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)見(jiàn)附圖1。

附圖1 單篇文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.3 Meta分析結(jié)果 （1）布洛芬和對(duì)乙酰氨基酚退熱效果分析。①用藥1h后的退熱效果比較。18個(gè)研究報(bào)道了兩組用藥1h后的退熱效果，各研究結(jié)果間存在較大統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=96%，P＜0.00001)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。亞組分析結(jié)果顯示，6個(gè)國(guó)外研究［MD=0.07，95%CI(-0.01，0.14)，P＞0.05］異質(zhì)性小于12個(gè)國(guó)內(nèi)研究［MD=0.33，95%CI(0.08，0.57)，P＜0.05］。進(jìn)一步對(duì)總體研究結(jié)果進(jìn)行分析，試驗(yàn)組和對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD=0.24，95%CI(0.07，0.41)，P＜0.05］，提示用藥后1h布洛芬的退熱效果優(yōu)于對(duì)乙酰氨基酚。見(jiàn)附圖2。②用藥2h后的退熱效果比較。18個(gè)研究報(bào)道了兩組用藥2h后的退熱效果，各研究結(jié)果間存在較大統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=97%，P＜0.00001)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。亞組分析結(jié)果顯示，6個(gè)國(guó)外研究［MD=0.16，95%CI(0.06，0.26)，P＜0.05］異質(zhì)性較大，12個(gè)國(guó)內(nèi)研究［MD=0.54，95%CI(0.25，0.82)，P＜0.05］異質(zhì)性也較大。進(jìn)一步對(duì)總體研究結(jié)果進(jìn)行分析，試驗(yàn)組和對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD=0.41，95%CI(0.21，0.60)，P＜0.05］，提示用藥2h后布洛芬的退熱效果優(yōu)于對(duì)乙酰氨基酚。見(jiàn)附圖3。③用藥4h后的退熱效果比較。19個(gè)研究報(bào)道了兩組用藥4h后的退熱效果，各研究結(jié)果間存在較大統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=97%，P＜0.00001)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。亞組分析結(jié)果顯示，7個(gè)國(guó)外研究［MD=0.30，95%CI(0.16，0.44)，P＜0.05］異質(zhì)性較大，12個(gè)國(guó)內(nèi)研究［MD=0.77，95%CI(0.49，1.06)，P＜0.05］異質(zhì)性也較大。進(jìn)一步對(duì)總體研究結(jié)果進(jìn)行分析，試驗(yàn)組和對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD=0.60，95%CI(0.39，0.81)，P＜0.05］，提示用藥4h后布洛芬的退熱效果優(yōu)于對(duì)乙酰氨基酚。見(jiàn)附圖4。④用藥6h后的退熱效果比較。14個(gè)研究報(bào)道了兩組用藥6h后的退熱效果，各研究結(jié)果間存在較大統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=92%，P＜0.00001)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。亞組分析結(jié)果顯示，7個(gè)國(guó)外研究［MD=0.25，95%CI(0.18，0.33)，P＜0.05］異質(zhì)性較小，7個(gè)國(guó)內(nèi)研究［MD=0.71，95%CI(0.62，0.81)，P＜0.05］異質(zhì)性較大。進(jìn)一步對(duì)總體研究結(jié)果進(jìn)行分析，試驗(yàn)組和對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD=0.48，95%CI(0.33，0.63)，P＜0.05］，提示用藥6h后布洛芬的退熱效果優(yōu)于對(duì)乙酰氨基酚。見(jiàn)附圖5。

附圖2 布洛芬對(duì)照對(duì)乙酰氨基酚用藥1h后退熱效果比較

附圖3 布洛芬對(duì)照對(duì)乙酰氨基酚用藥2h后退熱效果比較

附圖4 布洛芬對(duì)照對(duì)乙酰氨基酚用藥4h后退熱效果比較

附圖5 布洛芬對(duì)照對(duì)乙酰氨基酚用藥6h后退熱效果比較

（2）兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較。共有18篇文獻(xiàn)報(bào)道了不良反應(yīng)，常見(jiàn)不良反應(yīng)主要包括大汗、低體溫、惡心嘔吐腹瀉等胃腸道反應(yīng)以及皮疹，僅皮疹［OR=0.33，95%CI(0.21，0.51)，P＜0.05］發(fā)生率上兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且各研究均未報(bào)道嚴(yán)重的不良反應(yīng)。見(jiàn)附圖6和附圖7。

附圖6 布洛芬對(duì)照對(duì)乙酰氨基酚皮疹不良反應(yīng)的Meta分析圖

附圖7 布洛芬對(duì)照對(duì)乙酰氨基酚胃腸道反應(yīng)、大汗、低體溫不良反應(yīng)的Meta分析圖

2.4 倒漏斗圖分析 ①對(duì)納入研究的退熱效果比較繪制漏斗圖，顯示1h、2h、4h、6h各點(diǎn)呈不對(duì)稱分布，提示可能存在一定的發(fā)表偏倚。②對(duì)胃腸道反應(yīng)以及大汗、低體溫發(fā)生率采用漏斗圖分析發(fā)表偏倚，顯示各點(diǎn)呈不對(duì)稱分布，提示可能存在一定的發(fā)表偏倚。對(duì)皮疹發(fā)生率采用漏斗圖分析發(fā)表偏倚，對(duì)稱性較好，存在發(fā)表偏倚的可能性較小，見(jiàn)附圖8。

附圖8 皮疹不良反應(yīng)發(fā)生率漏斗圖

3 討論

本研究共納入了19個(gè)相關(guān)RCT研究，包括7項(xiàng)國(guó)外研究和12項(xiàng)國(guó)內(nèi)研究，Meta總體分析結(jié)果顯示，布洛芬較對(duì)乙酰氨基酚在1h、2h、4h、6h的退熱效果更加明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。亞組分析結(jié)果顯示，除國(guó)外研究1h布洛芬與對(duì)乙酰氨基酚在退熱效果上無(wú)明顯差異外，其余國(guó)內(nèi)外研究結(jié)果與總體研究結(jié)果均一致。總體提示布洛芬比對(duì)乙酰氨基酚退熱效果好，作用強(qiáng)，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，與先前文獻(xiàn)研究的結(jié)論類似[22][23]。兩種藥物在不良反應(yīng)發(fā)生率方面Meta分析結(jié)果顯示，布洛芬組發(fā)生皮疹的概率低于對(duì)乙酰氨基酚組，胃腸道反應(yīng)、大汗、低體溫的發(fā)生率兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且各研究均未報(bào)道嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

2020年3月17日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布公告，停止安乃近注射液等使用，部分藥物修訂說(shuō)明書(shū)。目前普通感冒發(fā)熱已不使用阿司匹林兒童制劑，尼美舒利也不推薦作為退熱藥物[24]。WHO對(duì)全球兒童推薦的退燒藥只有兩種：對(duì)乙酰氨基酚和布洛芬，其中布洛芬是美國(guó)FDA唯一推薦應(yīng)用于臨床的非甾類抗炎藥。對(duì)乙酰氨基酚不屬于非甾體抗炎藥，二者都通過(guò)減少前列腺素合成，使體溫調(diào)節(jié)中樞的調(diào)定點(diǎn)下調(diào)，產(chǎn)生周圍血管擴(kuò)張、出汗散熱而發(fā)揮解熱作用[24]。布洛芬屬于芳基丙酸類解熱鎮(zhèn)痛藥，有明顯的抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛作用[6]。對(duì)乙酰氨基酚為苯胺類解熱鎮(zhèn)痛藥，抗炎作用極弱。布洛芬的吸收迅速完全，口服生物利用度為80%，峰值濃度出現(xiàn)在服藥后1～2h，99%的藥物與血漿蛋白結(jié)合，半衰期為1～2h[25]。其蛋白結(jié)合率高、血藥濃度持續(xù)高于最低有效濃度。因此退熱持續(xù)時(shí)間較對(duì)乙酰氨基酚作用強(qiáng)且持久。較長(zhǎng)的退熱持續(xù)時(shí)間能有效減少給藥的次數(shù)，尤其適用于夜間，較強(qiáng)的退熱強(qiáng)度更適用于高熱癥狀患兒。不良反應(yīng)結(jié)果提示臨床使用口服退熱劑中有多汗等不良反應(yīng)，故應(yīng)適當(dāng)補(bǔ)液及維持電解質(zhì)平衡。多項(xiàng)研究[26][27][28]探究?jī)蓚€(gè)藥物聯(lián)合或交替治療在降低體溫方面的效果，結(jié)果顯示聯(lián)合或交替療法與單一療法相比的優(yōu)越性或安全性存在不確定性，因此應(yīng)該使用其中一個(gè)，不推薦對(duì)乙酰氨基酚聯(lián)合或交替布洛芬用于兒童退熱。參考臨床上兒童發(fā)熱管理的目標(biāo)中，退熱治療的主要目標(biāo)是減輕發(fā)熱所致的不適，即改善舒適度，而非單純恢復(fù)正常體溫[29]，因此可據(jù)患者特點(diǎn)靈活選擇適宜的藥物，對(duì)乙酰氨基酚退燒的作用更溫和，而當(dāng)兒童發(fā)燒同時(shí)伴有肝臟疾病，或者退燒且需要抗炎時(shí)推薦首選布洛芬。

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)中，除皮疹發(fā)生率外其他倒漏斗圖顯示不對(duì)稱，表明存在發(fā)表偏倚，直接影響了結(jié)論的客觀性，總體國(guó)外研究方法學(xué)質(zhì)量比國(guó)內(nèi)研究質(zhì)量略高。分析偏倚存在的原因可能是由于：①部分研究設(shè)計(jì)方法不規(guī)范，沒(méi)有公開(kāi)的研究計(jì)劃書(shū)，可能有選擇性報(bào)告結(jié)果的風(fēng)險(xiǎn)。②納入各文獻(xiàn)收集的患兒發(fā)熱病因不盡相同、給藥劑量不相同以及聯(lián)合使用抗生素對(duì)因治療等因素影響。因此，建議進(jìn)一步規(guī)范實(shí)施臨床RCT并提高報(bào)告的質(zhì)量，為循證醫(yī)學(xué)提供高質(zhì)量的證據(jù)。