低鈉血癥細胞外液治療量與骨鈉分布量的函數關系

蘇亞榮,李智超,任晶晶,韓子巖

(山西醫科大學第二醫院消化科,太原 030000;*通訊作者,E-mail:rweiliaoshi@126.com)

低血鈉是嚴重的內環境紊亂,加重原有疾病,誘發心、肺、肝和腎功能不全;可因腦水腫等造成永久性神經損害或死亡[1-3]。計算血清鈉或細胞外液鈉需求量已熟知,對低鈉治療中鈉在骨新增分布和繼續丟失量討論甚少。近年低血鈉治療進展研究和相應指南[4]主要體現在3%高滲鹽水應用、經驗性預防脫髓鞘并發癥、細胞外液新增鈉離子濃度所需量、繼續丟失量和抗ADH治療藥物[5-8],對當日補鈉總量為細胞外液新增鈉離子濃度所需的量、骨鹽耗竭后再分布量和繼續丟失量缺乏討論,尤其是對骨鹽耗竭后再分布量最為欠缺。鈉鹽長時間攝入不足時,骨骼中可補償的鈉會被耗竭,在補鈉治療中骨會被再次補充,從而減弱血鈉升高,治療量不足時甚至不升,謂之“骨吃鹽”。能否計算低鈉治療中的骨鹽的再分布的量,本研究對此進行了函數研究。

1 資料與方法

1.1 資料

收集2005年1月至2019年1月于山西醫科大學第二醫院住院并診斷為缺鈉性低血鈉的成年患者，并根據血鈉水平及癥狀分為3組：重度低血鈉組，≤115 mmol/L且有嗜睡或昏迷癥狀；中度低血鈉組，115-125 mmol/L且有倦怠、食欲不振和惡心癥狀；輕度低血鈉組，125-135 mmol/L且有乏力和輕度食欲減退癥狀。

納入標準：①血清鈉離子<135 mmol/L。②疾病種類包括顱頸外傷、普外手術、腫瘤、血腫或腦血管疾病不能進食者。③能夠連續2 d監測血清鈉離子水平；并第1天留24 h尿液。④24 h尿量范圍1 500-3 000 ml，準確記錄24 h出入量(不顯性失水0.5-0.7 L，本研究均選用0.6 L)，24 h出入量差值<500 ml，連續2 d監測體質量，要求體質量差值不超過500 g。⑤所有入選者24 h尿鈉電解質丟失大于220 mmol(正常上限值)者。⑥血流動力學穩定。⑦停止補鹽3-5 h后靜脈采血者。⑧保證患者基本腸外營養攝入(熱量20-25 kcal/kg，蛋白1.0 g/kg，維生素常規格劑量1支/安瓿)。

排除標準：①老年(>75歲)和兒童。②有胸腹水、四肢或全身浮腫、肝硬化、心功能不全、休克、血漿抗利尿激素(ADH)異常分泌綜合征、尿崩癥、腹瀉、嘔吐和發熱伴出汗過多的患者。③血流動力學不穩定：收縮壓<90 mmHg，或心率>120次/min，或多巴胺用量>20 μg/(kg·min)或需要升壓藥維持血壓，或需要大量補液維持血壓。④血肌酐值>132.5 μmol/L或補鈉開始前6 h平均尿量<1 ml/(kg·h)。⑤糖尿病或血糖>11.1 mmol/L。⑥中重度低血鉀者。⑦pH值超出7.30-7.50范圍，或剩余堿超出±6 mmol/L。⑧正在使用或觀察期之前的6 d內使用過以下藥物：胰島素、皮質激素、支氣管擴張劑、利尿劑、脫水劑和碳酸氫鈉。⑨重度低體質量或BMI小于18.5 kg/m2或大于28.0 kg/m2。

1.2 方法

設次日新增(Δ)細胞外液鈉離子量(mmol)為自變量X,次日新增骨鈉離子實際值(mmol)為因變量Y。低血鈉治療量(mmol)是指新增細胞外液鈉濃度的量。繼續丟失量是指每日經尿液、汗液、糞便和呼吸的鈉量。據正常細胞內外鈉離子濃度比例可以算出細胞內液轉移量為細胞外液新增鈉量/5,汗液和糞便排泄量約10 mmol/d[7],呼吸丟失的鈉量忽略不計,并設血鈉的最大新增濃度不超過每天10 mmol/L(小于12 mmol/L),且上限治療目標值不超過135 mmol/L。日總補鈉量(mmol)=新增細胞外液量+預估尿液丟失的量+細胞內液轉移量+汗液和糞便丟失量。3%或10%NaCl注射液中心靜脈緩慢20 h泵完。檢測24 h尿量、24 h尿鈉量(mmol)、連續2 d的補鈉結束后血清鈉濃度(mmol/L)以及2 d的體質量(kg)。次日新增細胞外液鈉離子量X(mmol)=(第2天鈉離子濃度×第2天體質量-第1天鈉離子濃度×第1天體質量)×20%。次日新增骨鈉離子實際值因變量Y(mmol)=總補鈉-24 h尿鈉-Δ細胞外液鈉離子-細胞內液轉移鈉離子-10;細胞內液轉移鈉離子(mmol)=細胞外液新增鈉離子/5。汗液和糞便排泄量約等于10 mmol/d。癥狀和血清鈉水平改善為有效。記錄任何不良反應。

1.3 統計分析

使用SPSS25.0軟件進行樣本正態分布檢驗并繪制直方圖和P-P圖,數據描述采用均數±標準差或中位數,配對t檢驗、單因素方差分析、散點圖和標準化殘差和擬合比較回歸系數F檢驗,α=0.05為檢驗水準。

2 結果

2.1 正態性分析

最終入組病例62例,繪制X、Y的直方圖及P-P圖,以及Kolmogorov-Smirnov和Shapiro-Wilk檢驗,檢驗水準α=0.05,結果顯示X、Y樣本服從正態分布(見圖1,2,表1)。

表1 細胞外液新增鈉(X)與新增骨鈉(Y)正態分布檢驗

圖1 細胞外液新增鈉離子(X)的正態直方圖和P-P圖Figure 1 Histogram and P-P diagram of increment of extracellular sodium

2.2 統計量描述及配對t檢驗

62例治療前的血清鈉離子濃度范圍在102.17-127.53 mmol/L之間,治療后的鈉離子濃度范圍在107.47-135.61 mmol/L。運算X、Y的均數描述以及X-Y的配對t檢驗,結果見表2。

表2 細胞外液新增鈉(X)與新增骨鈉(Y)均數描述及配對t檢驗 (mmol)

圖2 骨新增鈉離子(Y)的正態直方圖和P-P圖Figure 2 Histogram and P-P diagram of increment of bone sodium

2.3 擬合分析及方程

X與Y的散點圖和標準化殘差散點圖均顯示較好的集中同向趨勢(見圖3)。X與Y的回歸系數F檢驗顯示三次曲線、二次曲線、直線、對數和Y=f(X)的反函數的P值均為0.000,擬合比較顯示三次函數曲線擬合程度最好(見圖3)。三次函數方程曲線見圖3。三次曲線函數方程:Y=121.133+0.472X-0.024X2+0.000 104X3。

圖3 新增細胞外液鈉離子量(X)與新增骨鈉離子(Y)函數曲線擬合步驟Figure 3 Fitting procedure of multivariate function between independent variable X and dependent variable Y

表3 細胞外液新增鈉(X,mmol)與新增骨鈉(Y,mmol)最佳擬合分析

2.4 輕、中和重度低鈉血癥骨鈉分布的均數比較

輕、中和重度低血鈉Δ骨鹽分布各組數據呈正態分布,各樣本所在總體的方差齊(見表4);三組間均數方差分析不全相同,三組間差異有顯著性(見表5);輕、中和重度低鈉血癥的骨鈉分布依次增加,各組間兩兩比較具有顯著差異(見表6)。輕、中、重度低血鈉對應的X變量均數95%可信區間分別為68.69-125.36 mmol,90.62-111.86 mmol,59.53-92.92 mmol;75%可信區間分別為81.79-112.27 mmol,95.14-107.34 mmol,66.73-85.72 mmol。

表4 輕、中和重度低鈉血癥骨鹽分布量組間方差齊性檢驗

表5 輕、中和重度低鈉血癥骨鹽分布量的組間方差分析

表6 輕、中和重度低鈉血癥骨鹽分布量最小顯著差法組間多重比較

2.5 療效與不良反應

患者血鈉水平均上升(新增血清鈉1.63-11.36 mmol/L),所有低血鈉患者癥狀改善,均未發生不良神經系統癥狀。

3 討論

電解質的研究是一個古老的議題,基礎醫學早已完善,但臨床上,重度低鈉血癥治療時,我們發現按照傳統的細胞外液補鈉公式進行補鈉,常常無法達到預期的目標,就這一問題,查閱近幾年文獻資料,未能獲解。通過對相關基礎醫學知識學習,獲知骨鹽耗竭及其“骨吃鹽”參與這一階段補鈉治療的“掠奪”[9]。新近一篇[10]文獻闡述了Na+由骨基質中釋放,是通過破骨細胞促進骨重吸收作用實現的,從而實現血漿Na+平衡狀態,其作用機制與低鈣血癥時Ca2+由骨骼中釋放極其相似。我們的研究,用統計科學的函數式,論證和解析了這一現象,并能指導臨床治療,填補臨床這方面研究的空白。

人體鈉主要分布在細胞內液、細胞外液和骨骼,按比例地移動和分布。低鈉血癥時骨骼中的鈉和細胞內液鈉會向細胞外液中釋放補償,維持細胞外液的鈉離子濃度,而首當其沖是骨骼中的鈉,所占比例最高,直至耗竭。低鈉血癥治療中,對兼顧骨鈉的聯合補充認知甚少,如何具體計算骨鹽補充也無文獻報道[5-7]。本研究對細胞外液容量的波動性做了嚴格規定,推算鈉離子濃度波動在小數點后1-2位,最大程度地減輕系統誤差。考慮到了細胞內外鈉的轉移、分布和平衡所需的時間,采取了緩慢恒定泵注,并于停止泵注后3-5 h采血的原則,保證了對細胞內外液鈉離子轉移量(mmol)能夠達到或近似正常。研究得出細胞外液和Δ骨鈉的數據為正態分布,符合生理指標變量常態均為正態分布的特點,研究同時給出同一個體的細胞外液與Δ骨鈉的均數有顯著差異,兩種統計分析結果為本研究的繼續進行呈現了可行性。細胞外液和Δ骨鈉(mmol)的散點圖和標準化殘差散點圖顯示細胞外液與Δ骨鈉有極高的同向趨勢,擬合比較顯示三次函數曲線擬合程度最好,三次函數方程為Y=121.133+0.472X-0.024X2+0.000 104X3。

單因素方差分析顯示輕、中和重度低鈉血癥組間均數差異顯著,表明了輕、中和重度組有著各自的獨立性。不同分度低血鈉均數可信區間,可以看出,重度低血鈉均數75%可信區間與中度和輕度低血鈉均數75%可信區間幾乎無交集,所以重度低血鈉的X自變量是函數曲線橫軸起始段唯一貢獻者;進而看出,重度低血鈉時,新增骨鈉顯著,新增細胞外液鈉輕微。

從函數曲線呈S形上看,曲線起始部表示低鈉嚴重時骨“吃鹽”(Δ骨鈉)也嚴重,呈平臺緩慢下滑,中等程度近似負相關直線,而輕癥低鈉和接近正常時曲線漸漸進入平滑。這一曲線特點與人體血氧飽和度與氧分壓的曲線相似。輕、中、重低鈉血癥也可以得出各自函數曲線,但本文三合一,給出全部散點圖擬合成一個函數曲線,它包含了輕、中、重各自曲線函數,展現了治療過程生理效應的完整性和連續性,揭示了不同低血鈉水平糾正時的側重,提出了治療的輕重緩急,即,重度及時加大治療量,輕度及時減緩補給劑量,臨床治療指導意義極大。

輕、中度低血鈉均數可信區間有較大交集,可能與樣本例數不足有關,加大樣本例數有望看到交集顯著減少。今后臨床實踐中,尤其是嚴重的低鈉血癥,應用本公式作為指導思想,在計算細胞外液鈉需要量的同時,兼顧骨鹽的補充,能較好地服務于治療,尤其是重癥低鈉早期治療。