針刺治療卒中后抑郁的機制研究概況

張茜 韋仕恒 李斌

【摘 要】 卒中后抑郁是腦卒中后出現的一類精神障礙疾病，是腦卒中最嚴重的后遺癥之一，其發病率逐年增高，嚴重影響患者生存質量，給家庭及社會造成巨大負擔。針刺療法治療該病療效明顯、安全可靠、不良反應小，故被臨床廣泛采用，但其作用機制尚不明確。文章通過查閱整理針刺治療卒中后抑郁的機制研究的相關文獻，以期對針刺治療卒中后抑郁的研究提供參考。

【關鍵詞】 卒中后抑郁 ;針刺;研究概況

【中圖分類號】R245-0 ? 【文獻標志碼】 A ? ?【文章編號】1007-8517（2021）11-0067-05

Abstract：Post-stroke depression is a kind of mental disorder after stroke. It is one of the most serious sequelae of stroke. Its incidence rate is increasing year by year， which seriously affects the quality of life of patients and causes great burden to families and society. Acupuncture therapy is widely used in clinic because of its obvious curative effect， safety and little side effect， but its mechanism is not clear. Therefore， this paper reviewed the research literature on the mechanism of acupuncture in the treatment of post-stroke depression in recent years， and put forward its views， in order to provide reference for the clinical and experimental research of acupuncture in the treatment of post-stroke depression.

Keywords：Post-stroke Depression;Acupuncture;A Surey of Mechanism Research

卒中后抑郁（Post-stroke depression，PSD）是指發生于腦卒中后，表現出卒中癥狀以外的一系列以情緒低落、興趣缺失為主要特征的情感障礙綜合征，常伴有軀體癥狀[1]。本病在卒中任何時期都可能發生，發病率高達33%[2]，嚴重影響患者肢體功能恢復和生存質量，增加患者致殘率和病死率[3]，為家庭和社會帶來沉重負擔。因此，研究本病的治療及起效機制具有重要的實際意義，目前PSD的治療主要包括口服抗抑郁藥物、中藥、針灸、音樂療法、高壓氧、神經電刺激等療法，其中針刺療法療效明顯、安全可靠、不良反應小，已被臨床廣泛采用，但是其作用機理尚不明確。所以本文對近年來針刺治療卒中后抑郁的機理研究進行綜述，以期為后續研究提供參考。

1 針刺治療PSD的機理研究

PSD的發生是諸多因素共同作用于人體的結果，其產生機制復雜，尚無明確定論。現有提出的關于PSD的發生主要包括生物學和社會心理學兩大機制[4]。主要包括神經解剖學、神經遞質、神經內分泌、氧化應激反應、神經營養因子、炎癥反應及社會心理學等方面[5]，目前研究熱點主要集中于神經遞質、神經內分泌、神經營養因子及炎癥反應等方面。

1.1 針刺對神經遞質的調節

1.1.1 單胺類神經遞質 單胺類神經遞質包括5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、多巴胺（dopa-mine，DA）、去甲腎上腺素（NE）、5-羥色胺1A受體（5-HT1AR）、去甲腎上腺素α2受體（NEα2R）、5-羥基吲哚乙酸（5-hydroxyindoleacetic acid，5-HIAA）等，研究[6-8]顯示PSD的發生與中樞單胺類神經遞質系統功能失調有關，其中5-HT、NE濃度的減低是最主要的原因，也是目前單胺類神經遞質研究的熱點。李思等[9]基于血漿5-HT變化，采用養血柔肝針法治療卒中后抑郁，對照組采用口服鹽酸氟西汀治療，結果觀察組總有效率90.0%，患者血漿中5-HT含量明顯高于對照組;孫培養[10]發現“通督調神”針法能改善抑郁模型大鼠行為，修復大鼠海馬神經元的損傷，起效機制考慮與其上調海馬組織中單胺類神經遞質（NE、5-HT、DA）含量有關;王嫻等[11]將136例PSD患者隨機分為研究組和對照組，結果研究組患者血漿中5-HT、DA含量明顯高于對照組，表明通督治郁針法可顯著改善患者抑郁癥狀及腦神經功能缺損，其作用機制考慮與神經遞質的調節有關;章顯寶等[12]通過研究發現針刺百會、風府、神門、太沖穴能降低神經遞質5-HT1AR、NEα2R在PSD大鼠腦內的表達量，進而提高大鼠腦內5-HT和NE的含量達到抗抑郁作用。

1.1.2 氨基酸類神經遞質 氨基酸類神經遞質廣泛存在于中樞神經系統內，谷氨酸（GLU）和γ-氨基丁酸（GABA）分別是其中最重要的興奮性和抑制性神經遞質，卒中發生后，可導致氨基酸類神經遞質發生改變，從而加重情志障礙的癥狀[13]。研究[14]發現PSD患者谷氨酸水平的升高變化與抑郁程度成正比。朱婷婷[15]采用通督治郁針法治療PSD，與鹽酸氟西汀藥物組進行比較，結果兩組患者血清GABA含量較治療前升高，因此針刺作用機制可能與調高血清GABA水平有關;紀倩等[16]通過動物實驗研究認為，電針可通過增加海馬區興奮性氨基酸轉運體EAAT1、EAAT2 mRNA的表達，改善谷氨酸循環，維持中樞神經系統谷氨酸生理濃度及清除細胞外過量谷氨酸，發揮抗抑郁作用。

1.2 針刺對神經內分泌的影響 在神經內分泌機制中，目前研究認為PSD的發生主要與下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）、下丘腦-垂體-性腺軸（HPG）、下丘腦-垂體-甲狀腺軸（HPT）的異常失衡有關，卒中后，患者機體處于應激狀態，HPA軸興奮性增高，分泌亢進，引起血漿中的糖皮質激素水平升高，造成大腦神經元持續損害，進而對患者的情緒、思維等造成影響，誘發PSD的發生[17-18]。肖夏等[19]認為抑郁大鼠HPA軸呈亢進激活狀態，針刺可下調CRH、ACTH、CORT水平，干預中樞和外周HPA的各環節，進而產生良好的抗抑郁作用。史榕荇等[20]發現針刺百會、印堂、風池、腎俞等穴，可以降低抑郁大鼠體內腎上腺皮質激素分泌，減低激素異常升高對腦細胞的損害，糾正HPA軸亢進，發揮抗抑郁作用。本文通過查閱文獻發現，近年在神經內分泌機制的研究中，HPA軸是討論熱點，僅有少數文章分析了PSD與HPT軸、HPG軸之間的關系，而針刺對HPT、HPG軸的機理研究尚少，故未來可考慮從HPG、HPT軸來探討針刺治療PSD的起效機制。

1.3 針刺對氧化應激損傷的調節 氧化應激反應是指機體受到外界不良刺激造成體內氧化還原系統失衡，由此產生過量的活性氧化物質如過氧化氫（H2O2）、一氧化氮（NO）及丙二醛（MDA）等在體內堆積，從而引起對機體的損害過程[21-22]。腦卒中后，患者面對突如其來的疾病、生活能力的下降以及社會地位的變化，體內的氧化和抗氧化系統平衡被打破，清除活性氧化物質的抗氧化酶如超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽（GSH）含量減少，總體抗氧化能力下降，氧化產物增多，進而引發神經發生毒性反應和神經元細胞凋亡，導致抑郁發生[23-25]。蔡媧等[26]通過針刺PSD大鼠百會、神庭穴，發現針刺可明顯改善PSD大鼠糖水偏愛比降低和曠場實驗移動次數減少等現象，治療后大鼠血漿SOD、GSH較治療前升高，MDA含量減少，表明針刺可通過上調抗氧化物SOD、GSH水平，同時減少氧化產物MDA的產生來減少氧化應激損傷，從而減輕PSD抑郁癥狀。

1.4 針刺對神經營養因子的調節 腦源性神經營養因子（BDNF）廣泛存在于大腦中樞神經系統內，以海馬、大腦皮層、小腦等部位含量最高，能促進神經元的修復、分化及營養，提高單氨遞質水平，促進神經再生，對動物學習記憶、認知功能具有重要作用[27-28]。林蔭等[29]通過研究發現PSD患者的血清BDNF水平較健康者明顯減少，患者的NIHSS評分和抑郁評分持續上升，兩者呈負相關，隨著患者病情的持續加重，BDNF含量也呈下降趨勢，提示BDNF可能參與了PSD的發病過程。在相關動物實驗中也發現，PSD大鼠海馬內BDNF含量明顯降低[30]。而針刺能通過提高BDNF水平含量，提高患者日常生活能力，改善抑郁癥狀[31-32];另有報道稱腦卒中大鼠前額葉及海馬BDNF、CREB的表達受到抑制，導致PSD發生，而電針治療較氟西汀能更顯著增加前額葉BDNF mRNA和BDNF表達，改善大鼠神經缺損評分及行為學改變，糾正PSD大鼠抑郁行為[33]。

1.5 針刺對炎癥反應的調節 相關研究[34-35]表明，炎癥反應可刺激產生不同的促炎標志物參與PSD的發生發展，腦卒中發生后，促炎細胞因子上調，色氨酸代謝增強，導致神經元突觸中單胺類神經遞質如5-HT、去甲腎上腺素等含量下降，發生抑郁。目前研究最多的炎癥因子主要包括IL-1β、IL-6、TNF-α、IL-10、Hs-CRP等，其中IL-10為抗炎因子，而PSD的發生也與促炎因子/抗炎因子的平衡失調密切相關。李曉鶴[36]通過研究發現，PSD患者IL-10含量明顯低于健康者，而IL-1β、IL-6、TNF-α、Hs-CRP水平含量均高于健康者，證實了二者失衡在PSD發病中的臨床意義，王正陽等[37]采用醒腦啟閉針刺法治療卒中后抑郁，結果證明針刺能有效改善PSD患者的抑郁狀態，其作用機制可能與調節血清中IL-10、Hs-CRP水平含量有關。

1.6 針刺對腦腸軸的調節 腦腸軸是由多個神經系統，如中樞神經系統、神經免疫系統自主神經系統，以及腸神經系統和腸道菌群組成的一種雙向信息調節通路[38]，研究[39]顯示腸道、腸道菌群和腦之間存在著密切的信息交流，由此而形成的腦腸軸在抑郁、焦慮以及認知功能方面發揮著重要作用。陶偉偉等[40]認為腸道菌群可通過調節神經遞質分泌及下丘腦-垂體-腎上腺軸的活動，誘發抑郁癥狀，故通過調節腸道菌群及改善“腸-腦”軸功能可以改善抑郁癥。研究發現卒中后抑郁大鼠腦內單氨神經遞質、腸道菌群及相關腦腸肽含量明顯減少，三者在PSD的發生發展中起到重要作用[41]。黃凱裕[42]認為針灸能通過調節腸道菌群和腦腸肽等物質從而影響腦腸軸功能，達到治療腦病的作用，于建軍[43]通過電針抑郁大鼠發現，電針具有與鹽酸氟西汀藥物組相同的療效，能調節P物質（SP）、神經肽（NPY）水平而發揮抗抑郁效應，而目前從腦腸軸理論探討針刺治療PSD的機理研究較少，所以調節腦腸軸功能是針刺治療卒中后抑郁的一種新思路。

1.7 針刺對神經電生理的影響 神經電生理作為一種簡單無創、易于應用的檢測方法，相比各種抑郁評估量表其不易受外界因素及主觀因素干擾，使得越來越多的臨床醫師將其應用于PSD的診斷及療效評估中，目前已經用于PSD臨床的神經電生理指標主要包括P300、N400、交感神經反應（SSR）、聽覺誘發電位和腦電圖分析等，其中P300研究最多，N400、SSR、腦電圖次之，P50最少[44]。趙紅冬等[45]認為PSD患者P300表現為潛伏期延長及波幅降低，病情越重，波幅越低;韓平等[46]研究發現針刺太沖、風池穴與氟西汀藥物組均能提高患者P300峰值，但是針刺組療效明顯優于藥物組。

心率變異分析（HRV）能通過測定心博期間周期性的變化來判斷疾病的嚴重性，在心腦血管疾病的預后評估中有重大作用。研究顯示PSD患者存在心率變異性降低的情況[47]，通過在口服鹽酸帕羅西汀的基礎上加用針刺和耳穴治療，發現二者能增加藥物對PSD患者HRV的改善作用，達到抗抑郁作用[48]。

單光子發射計算機斷層成像術（SPECT）簡便、無創，在PSD的診治及預后評估方面占有重要作用，其中局部腦血流（rCBF）能反應大腦代謝狀態和功能變化。李厥寶[49]采用電針治療PSD療效明確，患者rCBF在治療8周后改善情況優于藥物組，其抗抑郁機制可能與增加卒中后腦灌注有關。

腦電圖能記錄大腦細胞群節律性和自發性的腦電活動，可反應PSD患者病情的嚴重程度。研究顯示老年PSD患者腦電圖主要呈低振幅δ波活動，是老年PSD發生的獨立危險因素[50]。董建萍等[51]采用頭部電針透穴治療PSD患者，30天后發現患者腦電功能活動增強并逐漸恢復正常，提示針刺能提高患者腦電功能活動，進而改善抑郁癥狀。

2 其他

胰島素生長因子-1（IGF-1）是一種能調節中樞神經細胞生長及分化的多效肽，馮玉婧等[52]通過研究發現，卒中后患者血清IGF-1水平增高，與抑郁評分呈正相關，可作為預測PSD病情的指標。王彥之等[53]認為培元解抑郁針法能下調IGF-1水平而改善患者抑郁癥狀，提高日常生活能力。高同型半胱氨酸血癥是腦梗死的危險因素之一，董居浩[54]認為腦梗死急性期高血漿同型半胱氨酸與卒中后抑郁發生有關，且與PSD的嚴重程度呈正相關。鄧懿函[55]研究發現針刺能改善患者抑郁程度與神經功能缺損程度，其作用機制與針刺調節患者血漿同型半胱氨酸代謝有關。

3 小結

綜上所述，針刺抗抑郁作用主要是通過調節機體神經遞質、神經內分泌、氧化應激反應、神經營養因子及炎癥反應等多途徑實現，針刺療法能明顯改善患者抑郁癥狀，提高日常生活能力，促進肢體功能康復，但其臨床及實驗研究仍存在一些不足，因此本研究提出以下問題與建議：一是臨床研究中，大部分實驗樣本量偏小，樣本選擇依據不充分，未采用隨機雙盲進行分組，對照組設置無統一規范，建議以后采用多中心、大樣本、隨機雙盲分組的實驗設計，以保證研究結果的準確性;二是針刺治療方案及穴位選擇大多為個人臨床經驗總結，主觀性較強，多數研究無中醫辨證分型，針刺介入時間、手法、刺激量、療程無具體統一標準及量化指標，故今后應明確中醫辨證分型，以規范化、標準化針刺治療作為研究方向;三是目前針刺治療PSD的觀察時間主要為4周到半年為主，缺乏長期隨訪結果，建議延長隨訪時間，觀察患者病程后期抑郁程度與療效性的關系;四是針刺治療PSD的臨床機制研究及動物實驗多集中于神經遞質、炎癥反應等途徑的討論，但腦腸軸、神經電生理以及fMRI、SPECT等影像學檢查應用較少，故今后研究可嘗試圍繞腦腸軸、神經電生理及影像學開展;五是針刺是一種應激性治療，在動物實驗中需合理設計分組，以排除針刺對實驗的干擾;六是目前針刺治療PSD的起效機制是通過調節神經遞質、神經生長因子、炎癥反應等多途徑實現，但它們是通過何種方式作用于神經遞質等途徑的，值得進一步研究。卒中后抑郁對社會及家庭危害極大，對其機理的探討，能更好的規范和指導臨床實踐，讓更多的PSD患者從中受益。

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（收稿日期：2020-11-09 編輯：劉 斌）