兒童主動脈縮窄術(shù)后血壓異常與內(nèi)皮功能損害的關系

曾潔敏 黃萍 盧根 童志杰 王紅英 馮浩然

廣州市婦女兒童醫(yī)療中心1兒童呼吸內(nèi)科，2兒童心臟中心，3兒童超聲科，4中心實驗室（廣州510623）

主動脈縮窄是指在動脈導管或動脈韌帶區(qū)域的主動脈狹窄，一項檢索了全球260 個先天性心臟病研究的薈萃分析顯示它占先天性心臟病的3.57%［1］。國外長期隨訪發(fā)現(xiàn)主動脈縮窄術(shù)后心血管疾病高發(fā)，遠期高血壓的發(fā)生率可高達77%［2］。美國國家心臟、肺和血液研究所強調(diào)血管彈性是心血管健康的關鍵，而內(nèi)皮功能是血管彈性的核心［3-4］。本研究觀察主動脈縮窄患兒基線（術(shù)后1 周）和隨訪8年的血壓，比較主動脈縮窄術(shù)后血壓異常患兒、主動脈縮窄術(shù)后血壓正常患兒、健康兒童的血管內(nèi)皮功能，探討術(shù)后血壓異常是否與血管內(nèi)皮功能損害的程度有關。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2010年1-10月在廣州市婦女兒童醫(yī)療中心心臟中心確診主動脈縮窄并成功行主動脈縮窄矯治術(shù)的患兒（coarctation of the aorta，CoA）23 例。隨機選取同時期在該院體檢的健康兒童（健康組）20 例，健康兒童經(jīng)二維彩色多普勒超聲心動圖篩查排除心血管疾病。剔除標準：（1）肥胖、高血脂、糖尿病、遺傳代謝性疾病、先天性免疫缺陷、全身慢性炎癥性疾病、有高血壓家族史；（2）術(shù)后死亡、失訪病人；（3）家長拒絕在知情同意書上簽字。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準通過，所有參與者的監(jiān)護人都簽署了書面知情同意書。

1.2 分組按2020年美國兒科協(xié)會修訂的兒童和青少年血壓異常的標準及我國兒童性別、年齡別和身高別血壓參照標準［5-6］：血壓升高（高血壓前期）被定義為在3 個不同的就診時間進行的3 次血壓測量值，≥同年齡、身高和性別的正常人群第90～94 個百分位數(shù)，或＞120/80 mmHg。高血壓被定義為≥第95 個百分位數(shù)，或＞130/80 mmHg。按照此標準，8年隨訪時出現(xiàn)血壓升高及高血壓的主動脈縮窄兒童歸入術(shù)后血壓異常組［CoA BP（+）組］，血壓在正常范圍的歸入CoA 術(shù)后血壓正常組［CoA BP（-）組］。

1.3 觀察指標（1）CoA 兒童、健康兒童的基線資料（手術(shù)患者為術(shù)后1 周，健康兒童為空白處理）。（2）無創(chuàng)性血壓測定：8年隨訪時監(jiān)測無創(chuàng)性右側(cè)肱動脈血壓，受試者仰臥位休息15 min，采用臺式水銀柱血壓計測量其右肱動脈血壓。（3）8年隨訪時采用二維彩色多普勒超聲心動圖（GE Vivid 7）檢查心臟、主動脈、肺動脈的結(jié)構(gòu)。（4）測量右肱動脈充血性反應后血流介導的舒張功能（flow?medi?ated dilation，F(xiàn)MD）：受試者測試前禁食6 h（新生兒、嬰兒為4 h），取仰臥位休息10 min，不配合的患兒可予以6%水合氯醛液口服鎮(zhèn)靜。連接十二導聯(lián)心電圖。使用GE Vivid 7 型超聲診斷儀頻率為8 MHz 的探頭探查位于肘前窩上方的肱動脈，選擇在肱動脈縱切面上管腔和血管壁之間具有清晰的前后內(nèi)膜界面的部分，在舒張末期（R 波尖端）測量基線血管內(nèi)徑D1。將血壓計袖帶置于前臂上，充氣至比該受試者收縮壓高50 mmHg 的水平持續(xù)5 min，然后放氣。在放氣一分鐘時記錄肱動脈直徑D2。根據(jù)公式FMD=（D2?D1）/D1×100%計算出基線的FMD 值和8年隨訪的FMD 值［7］。（5）8年隨訪時監(jiān)測血清可溶性E?selectin（soluble E?selectin，sE?selectin）：用ELSIA 法測定血清sE?se?lectin，使用奧地利維也納Affymetrix eBioscience 公司提供的試劑盒，嚴格按照試劑盒的說明書進行操作測出基線的血清sE?selectin 水平和8年隨訪的血清sE?selectin 水平。

1.4 統(tǒng)計學方法計量資料用均數(shù)±標準差表示，比較采用單因素方差分析，組間比較用t檢驗；計數(shù)資料用例（%）表示，比較用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料比較CoA 組中1 例術(shù)后3月因感染重癥肺炎死亡，失訪5 例，收集到17 例8年的隨訪資料，CoA BP（+）組有7 例，CoA BP（-）組有10 例。健康組中15 例完成隨訪。三組的患兒性別、年齡、體質(zhì)量、身高和術(shù)后一周的血清甘油三酯、血清總膽固醇差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 CoA BP（+）組、CoA BP（-）組和健康組的基線資料Tab.1 Baseline data of CoA BP（+），CoA BP（-）and health group ±s

表1 CoA BP（+）組、CoA BP（-）組和健康組的基線資料Tab.1 Baseline data of CoA BP（+），CoA BP（-）and health group ±s

項目男［例（%）］手術(shù)年齡（個月）體質(zhì)量（kg）身高（m）BMI（kg/m2）血甘油三酯（mmol/L）血總膽固醇（mmol/L）CoABP（+）組（n=7）4（57）26.08±39.91 10.33±9.31 0.78±0.33 14.67±1.50 0.93±0.40 3.53±0.91 CoABP（-）組（n=10）9（90）20.81±36.49 9.35±9.56 0.74±0.27 14.05±2.37 0.76±0.48 3.34±0.84健康組（n=15）9（60）28.85±38.24 11.88±8.74 0.84±0.26 15.04±2.22 0.76±0.49 3.32±0.92 P 值0.231 0.875 0.788 0.681 0.531 0.680 0.870

2.2 三組間血壓的比較基線資料中，三組間右上肢的收縮壓差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），且均在正常范圍。8年隨訪時，CoA 兒童中有7 例（41.18%）出現(xiàn)血壓異常，其中5 例（29.42 %）為血壓升高，2 例（11.71%）達到高血壓標準，而CoA BP（-）組與健康組的右上肢收縮壓差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見圖1。三組在基線、8年隨訪的舒張壓差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見圖2。

圖1 三組基線、8年隨訪的右肱動脈收縮壓比較Fig.1 Comparison of right brachial systolic blood pressure at baseline and 8 years of follow?up between the three groups

圖2 三組基線、8年隨訪的的右肱動脈舒張壓比較Fig.2 Comparison of diastolic blood pressure of right brachial artery at baseline and 8 years of follow?up between the three groups

2.3 二維彩色多普勒超聲心動圖基線及8年隨訪中，CoA 兒童的心臟彩超提示主動脈弓降部連續(xù)，血流通暢，未見縮窄表現(xiàn)。

2.4 三組間右肱動脈FMD 的比較CoA BP（+）組及CoA BP（-）組在基線及8年隨訪的FMD 均低于同期的健康組（P＜0.05），而CoA BP（+）組的FMD 低于同期的CoA BP（-）組（P＜0.05），見圖3。CoA BP（+）組在基線、8年隨訪超聲下的右肱動脈FMD 表現(xiàn)見圖4。

圖3 三組基線、8年隨訪的右肱動脈FMD 比較Fig.3 Comparison of right brachial artery FMD at baseline and 8 years of follow?up between the three groups

圖4 5 個月CoA 兒童基線、8年隨訪的FMDFig.4 FMD at baseline and 8 years of follow?up in children with COA at 5 months

2.5 三組間血清sE?selectin 的比較CoA 兩個亞組在基線及8年隨訪的sE?selectin 均高于同期的健康組（P＜0.01），而CoA BP（+）組的sE?selectin高于同期的CoA BP（-）組（P＜0.01），見圖5。

圖5 三組基線、8年隨訪的sE?selectin 比較Fig.5 Comparison of SE?selectin at baseline and 8 years of follow?up between the three groups

3 討論

手術(shù)或介入治療后的主動脈縮窄患者常出現(xiàn)早發(fā)高血壓、動脈粥樣硬化、心室功能障礙和主動脈瘤破裂等心血管并發(fā)癥，及腦動脈瘤破裂、蛛網(wǎng)膜下腔出血和缺血性腦卒中等神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，其中高血壓是最常見的并發(fā)癥，并且是其他并發(fā)癥的獨立危險因素［8-10］。有研究發(fā)現(xiàn)，即使在出生后的一年內(nèi)進行手術(shù)，部分主動脈縮窄患者在青少年期就已出現(xiàn)高血壓，而且隨著年齡的增長，高血壓的發(fā)病率日益增高［10-11］。

本研究的主動脈縮窄患兒在術(shù)后8年的隨訪中血壓異常的發(fā)生率為41.18%，血壓升高及高血壓的發(fā)病率分別為29.42 %和11.71%。此與國外文獻報道的主動脈縮窄術(shù)后兒童及青少年的血壓升高和持續(xù)性高血壓的發(fā)病率分別為32%和16%相似［11］。而國外多項研究表明，兒童期和青少年期的血壓升高，即使是輕微的，也與成年后的高血壓、冠心病等心血管疾病有關，并與因心血管疾病過早死亡的事件密切相關，且隨著年齡增長，這種關聯(lián)越來越密切［12-13］。因此，需要重視主動脈縮窄患兒術(shù)后血壓升高的趨勢。

本研究的主動脈縮窄兒童雖然術(shù)后沒有出現(xiàn)殘存縮窄或再縮窄的情況，但接近一半的兒童出現(xiàn)術(shù)后血壓異常，需要探討除了結(jié)構(gòu)以外的影響血壓的因素。內(nèi)皮存在于整個血管系統(tǒng)，為血管系統(tǒng)形成了連續(xù)性屏障，通過釋放一氧化氮及其他血管活性物質(zhì)，維持著血管的舒張，調(diào)節(jié)血管的發(fā)育，保持血管系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)［4，14］。血管內(nèi)皮功能障礙通常是大多數(shù)心血管疾病的早期病理生理特征，并且是未來心血管疾病預后的獨立預測因子［15-18］。血管內(nèi)皮功能障礙的特征是一氧化氮的利用率下降，在超聲下監(jiān)測肱動脈充血性反應后血流介導的舒張功能（flow?mediated dilation，F(xiàn)MD）是測量生理刺激（反應性充血）的作用下內(nèi)皮釋放一氧化氮（NO）并由此介導的導管動脈擴張率，是臨床上傳統(tǒng)的監(jiān)測血管內(nèi)皮功能的無創(chuàng)性手段［7，19］。多項研究證明無論是高風險人群還是低風險人群，肱動脈FMD 改變早于靶器官的損害和臨床心血管事件的發(fā)生，存在長期受損的FMD 提示心血管事件的風險增加，肱動脈FMD 每下降1 個百分點，心血管事件的風險上升8%～13%，治療后FMD 的長期改善預示療效良好，因此長期監(jiān)測FMD 可用于評估預后［7］。國外的長期隨訪發(fā)現(xiàn)13～40 歲的主動脈縮窄術(shù)后病人的高血壓發(fā)病率為44.4%，F(xiàn)MD較健康人群下降2.8%，但沒有探討術(shù)后高血壓病人和術(shù)后血壓正常的病人是否存在內(nèi)皮功能的差異［20］。本研究按照術(shù)后8年血壓對主動脈縮窄兒童進行分組分析，發(fā)現(xiàn)與術(shù)后血壓正常的主動脈縮窄兒童相比，術(shù)后血壓異常的兒童的FMD 受損程度更明顯，而且主動脈縮窄術(shù)后血壓異常和血壓正常患兒之間FMD 的差異似乎早于血壓的差異出現(xiàn)，這可能與FMD 常常早于臨床心血管事件的發(fā)生有關［7］。

對于血管內(nèi)皮功能的評估，除了FMD 外，一些學者提出可以結(jié)合一些可以反映內(nèi)皮功能的生物標記物綜合評估，其中E 選擇素屬于黏附因子家族，是來源于內(nèi)皮且是最具內(nèi)皮特異性的指標之一［21］。多項研究證實血清可溶性E 選擇素（solu?ble E?selectin，sE?selectin）水平與冠心病、心功能相關，并可用于早期篩查［22-23］。本研究發(fā)現(xiàn)主動脈縮窄患兒，無論其術(shù)后血壓正常與否，均存在術(shù)后早期和術(shù)后8年的血清sE?selectin 明顯升高，且術(shù)后血壓異常者比正常者更明顯，此與FMD 的結(jié)果類似，進一步證明了主動脈縮窄患兒內(nèi)皮功能損害的程度似乎與術(shù)后高血壓的發(fā)生有關。而對于主動脈縮窄術(shù)后血壓正常的患兒，雖然內(nèi)皮功能損害的程度較術(shù)后血壓異常的患兒輕，但仍有別于健康兒童，仍存在高血壓等心血管疾病的風險，需要繼續(xù)隨訪。

本研究觀察了主動脈縮窄兒童術(shù)后隨訪的血壓及內(nèi)皮功能，并對長期隨訪中出現(xiàn)血壓異常的兒童和術(shù)后血壓正常的兒童的內(nèi)皮功能進行了比較，發(fā)現(xiàn)部分主動脈縮窄兒童術(shù)后出現(xiàn)血壓異常，與術(shù)后血壓正常的兒童相比，術(shù)后血壓異常兒童的內(nèi)皮功能損害更明顯。但病例數(shù)較少，可增加樣本量進行更長時間的隨訪。