rh-TPO與rhIL-11治療兒童急性髓系白血病化療后血小板減少癥療效分析

蘇于泰 劉煒 馬平 管玉潔 宋麗麗

急性髓系白血病約占兒童惡性腫瘤的4.5%。聯(lián)合化療是治療急性髓系白血病的常用方法，但在提高患者生存率的同時，常會出現(xiàn)一系列并發(fā)癥，其中化療后血小板減少是常見的一種。化療所致血小板減少癥（CIT）是化療對骨髓中的巨核細胞產(chǎn)生抑制作用，導致外周血小板減少的一種并發(fā)癥[1]。發(fā)生CIT會延緩化療進度，影響療效和患者生存，增加血液制品的輸注數(shù)量及醫(yī)療費用。CIT的治療包括血小板輸注，rh-TPO、rhIL-11應用。本研究回顧性分析我院收治的84例骨髓完全緩解的急性髓系白血病患兒資料，按照應用rh-TPO、rhIL-11，不應用升血小板藥物分為三組，觀察rh-TPO、rhIL-11療效及不良反應。

1 材料與方法

1.1 研究對象收集2017年3月～2020年3月在我院診治的急性髓系白血病患兒。入選及排除標準：①均為化療緩解后鞏固強化者；②采用IAH、IAE、MA、Clasp、HA方案化療者；③排除急性髓系白血病M3、治療后嚴重感染、血栓、DIC者。共84例患兒符合標準，其中男44例，女40例，中位年齡6歲（1～14歲）。隨機分為實驗組和對照組。實驗組分為兩組，一組28例患兒在化療后應用rh-TPO（rh-TPO組），一組28例患兒化療后應用rhIL-11（rhIL-11組）；對照組28例，化療后不應用升血小板藥物。三組患兒的性別、年齡、化療方案等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)我院倫理委員會批準通過，且患兒家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法上述方案化療結束后24h內(nèi)，rh-TPO組和rhIL-11組分別應用rh-TPO 300U·kg-1·d-1和rhIL-11 50μg·kg-1·d-1，最多應用14d。對照組不應用升血小板藥物。骨髓抑制期間，當血小板＜20×109/L時或血小板＜30×109/L有明顯出血傾向時輸注單采血小板預防嚴重出血。

1.3 觀察指標觀察各組血小板＜30×109/L持續(xù)時間（表示化療后骨髓抑制期血小板減少時自發(fā)性出血風險），血小板恢復至≥50×109/L所需時間（表示化療后骨髓抑制期血小板減少后至恢復至安全水平所需時間），血小板恢復至≥100×109/L所需時間（表示血小板恢復至正常水平所需時間），不良反應的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學分析用SPSS 25.0軟件進行統(tǒng)計學分析。定量資料應用±s表示，采用方差分析檢驗樣本間的差異性。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 化療后血小板減少持續(xù)時間和血小板恢復時間rh-TPO組和rhIL-11組的血小板＜30×109/L持續(xù)時間均短于對照組（P＜0.05）；rh-TPO組短于rhIL-11組，但差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

rh-TPO組和rhIL-11組血小板恢復至≥50×109/L所需時間均短于對照組（P＜0.05）；rh-TPO組短于rhIL-11組，但差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

rh-TPO組血小板恢復至≥100×109/L所需時間最短，rhIL-11組次之，對照組時間最長，兩兩比較差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 化療后血小板減少持續(xù)時間和血小板恢復時間（天）

2.2 化療后輸注血小板數(shù)目84例患兒中，3例未輸注血小板，均為rh-TPO組。rh-TPO組輸注血小板（2.53±1.05）治療量，rhIL-11組輸注（3.20±1.37）治療量，對照組輸注（4.98±1.89）治療量。與對照組比較，rh-TPO組及rhIL-11組輸注血小板數(shù)均少于對照組（P=0.057）。實驗組中的rh-TPO組輸注血小板數(shù)少于rhIL-11組（P＜0.05）。

2.3 血小板動態(tài)變化趨勢從圖1可以看出，第1～12天三組血小板計數(shù)均有下降趨勢，且三組間血小板計數(shù)差異無統(tǒng)計學意義。從化療后第12天開始，實驗組血小板計數(shù)上升速度明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；實驗組血小板計數(shù)上升第22天達到峰值，后與對照組趨于一致。

圖1 血小板動態(tài)變化趨勢

2.4 不良反應發(fā)生情況rh-TPO組中2例出現(xiàn)發(fā)熱，1例出現(xiàn)肌肉疼痛，1例出現(xiàn)注射部位紅腫。rhIL-11組中2例出現(xiàn)發(fā)熱，2例出現(xiàn)肌肉疼痛，1例出現(xiàn)注射部位紅腫，1例出現(xiàn)暈厥。兩組不良反應發(fā)生后，未特殊處理，均較快好轉。與rhIL-11組比較，rh-TPO組不良反應發(fā)生率低，但差異無統(tǒng)計學意義（14.3% vs 21.4%，P=0.36）。

3 討論

目前已發(fā)現(xiàn)多種血小板生長因子，如rhIL-11、rh-TPO、聚乙二醇化重組人巨核細胞生長發(fā)育因子、TPO受體激動劑（c-mp1）（如羅米司汀、艾曲波帕等）。但目前TPO受體激動劑尚未獲得我國食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）批準用于治療CIT。

TPO是調(diào)節(jié)巨核細胞增殖成熟和血小板生成的內(nèi)源性細胞因子，其通過與巨核細胞表面的特異性受體c-mp1結合而發(fā)揮生物學作用，在巨核細胞增殖、分化、成熟并產(chǎn)生有功能的血小板過程中起促進作用。目前臨床應用的rh-TPO是利用基因重組技術由中國倉鼠卵巢細胞表達，經(jīng)提純制成的全長、天然人氨基酸序列的糖基化分子，與內(nèi)源性TPO具有相似的升高血小板的藥理作用，其循環(huán)半衰期為20～40h。目前只有中國批準rh-TPO治療化療誘導的CIT和免疫性血小板減少性紫瘢（ITP）。早期有研究顯示[2]，化療前3周每周單劑量應用rh-TPO，血小板計數(shù)在第21天即化療開始前高于基線水平，且血小板計數(shù)增加呈劑量相關關系。近年一項Ⅱ期臨床實驗研究顯示[3]，應用rh-TPO預防大劑量阿糖胞苷化療引起的CIT，化療前模式較標準模式血小板減少率更低，血小板輸注更少。本研究中，rh-TPO組較對照組能有效縮短有出血風險的較低血小板持續(xù)時間，快速提升血小板至正常范圍。同時觀察到，rh-TPO組較對照組輸注血小板數(shù)目更少，應用期間未發(fā)生嚴重不良反應。故預防性應用rh-TPO治療CIT是安全有效的。

IL-11是由造血微環(huán)境基質(zhì)細胞和部分間葉細胞產(chǎn)生的多效性細胞因子。IL-11的促造血功能主要表現(xiàn)是直接刺激造血干細胞和巨核系祖細胞的增殖，誘導巨核細胞分化成熟，促進高倍性巨核細胞生成，增加單個巨核細胞、血小板的產(chǎn)量，從而增加血小板的生成[4]。IL-11刺激巨核細胞生長和血小板生成，并非通過TPO的釋放或協(xié)同作用介導，并且與TPO受體無關[5，6]。1991年，IL-11基因被整合到大腸桿菌中表達，生產(chǎn)出rhIL-11并且進入臨床試驗階段，促進巨核細胞和血小板的生成。1997年，美國食品和藥品監(jiān)督管理局(FDA)正式批準rhIL-11上市，預防CIT的發(fā)生。2003年，中國CFDA批準了國產(chǎn)rhIL-11用于化療所致Ⅲ、Ⅳ級CIT的二級預防和有指征治療[7]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，rhIL-11（50μg·kg-1·d-1）可輕度減輕化療誘發(fā)的血小板減少和降低血小板輸注需求[8]，本研究中rhIL-11組較對照組，可縮短CIT持續(xù)時間及減少血小板輸注，提示rhIL-11在預防CIT方面同樣有效，與報道相互佐證。

本研究中，實驗組較對照組，在縮短CIT持續(xù)時間及減少血小板輸注上有明顯優(yōu)勢。rh-TPO組在血小板＜30×109/L持續(xù)時間，血小板恢復至≥50×109/L所需時間少于rhIL-11組，但差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），可能與樣本量少有關，應在臨床中進一步觀察。rh-TPO組在血小板恢復至正常范圍所需時間最短，rhIL-11組次之；rh-TPO組輸注血小板數(shù)少于rhIL-11組（P=0.057）。以上結果提示rh-TPO組較rh-IL11組，在CIT后恢復血小板至正常范圍及減少血小板輸注上具有一定優(yōu)勢，與成人研究報道相符[9]。rhIL-11治療血小板減少癥臨床應用中國專家共識指出，rhIL-11主要不良反應為乏力、發(fā)熱、水腫、心動過速、短暫貧血及結膜充血等，大多數(shù)為輕至中度，停藥后均能迅速消退。相關文獻顯示[10]，rh-TPO的不良反應主要為與注射相關的不良事件，主要包括發(fā)熱、乏力、關節(jié)肌肉酸痛等。本研究中，與rhIL-11組比較，rh-TPO組不良反應發(fā)生率低，但差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。提示兩種藥物在CIT治療中安全可行，rh-TPO似乎更優(yōu)。

綜上，rh-TPO與rhIL-11均可縮短兒童急性髓系白血病化療后血小板減少時間，減少血小板輸注量，降低不良反應發(fā)生率，且rh-TPO更具優(yōu)勢。