伴癲癇性痙攣及局灶性發作等多種發作形式的Menkes病1例報告

趙 蕊， 王春利， 喬雪竹， 劉 菲, 侯曉華, 姚麗芬

Menkes病是一種罕見的先天性銅代謝異常疾病，為X連鎖隱性遺傳性疾病，由編碼銅轉運蛋白(ATP7A)的基因出現致病性突變引起。致病性ATP7A基因突變的分子后果使銅轉運受損，進而導致關鍵的含銅酶(多巴胺b羥化酶和細胞色素c氧化酶)缺乏，因此導致涉及這些酶的代謝途徑障礙。臨床特點主要包括：進行性神經系統變性、結締組織異常及特征性的毛發改變，血清銅及銅藍蛋白水平降低，頭部血管成像(MRA)顯示動脈扭曲、螺絲錐樣改變，常伴有癲癇發作。現報道1例典型Menkes病患兒的電-臨床-影像學特征，并結合文獻資料對其進行分析。

1 臨床資料

1.1 患兒，男，8個半月。因“瞬間環抱樣動作、有時伴哭鬧1 w”于2020年9月11日來我院就診。1 w前患兒無明顯誘因出現四肢瞬間環抱樣動作，有時動作結束后，伴哭鬧。于困倦或睡醒后發作次數增多。既往史：患兒4月齡時因發育遲緩，行基因檢查。基因為：ATP7A基因異常，染色體位置：chrX：77301954 c4390A>G(半合子變異)，父親未發現變異，母親雜合(見圖1)，臨床考慮為Menkes病，未給予治療。家族史：正常。查體：神清，生命體征平穩，體重8.9 kg，頭圍44 cm.特征性面容：皮膚白，毛發稀疏、色淺，前頭部發直、后頭部發卷曲，枕骨隆起；雙下頜，面頰飽滿，嘴寬；全身皮膚松弛，腹股溝疝，重度軀干肌張力減低，頭部控制差，抬頭無力。心肺腹查體未見異常，外生殖器正常。顱神經檢查未見異常。四肢肌力檢查不配合，未見自主活動，四肢肌張力明顯低下，雙側膝腱反射對稱，腱反射活躍，雙側巴氏征(+)。輔助檢查：MRI：雙基底節異常信號，髓鞘化略落后，雙額顳頂腦溝裂略寬深，腦室系統略大。MRA：雙側頸內動脈顱內段血管迂曲，左側大腦中動脈顯影淡，管腔明顯狹窄，遠端分支較對側稀少(見圖2)。腦電圖結果：背景活動：枕區未見符合年齡發育節律，彌漫中高波幅1.5～3.5 z混合頻率慢活動。發作間期放電：清醒期顯示多灶棘波、尖波、棘慢、尖慢波，有失律傾向，棘波以雙側顳區明顯；左額-中央期間斷出現波幅5～8 c/s電活動，其間雜以棘慢活動。睡眠期呈高度失律圖形，表現為不規則雜亂的高波幅慢波、棘波、多棘波及慢活動，較持續或間斷性出現，伴多灶棘波，仍以雙顳區明顯，雙顳枕區可見棘波其上附著高頻快節律波。發作期：癲癇性痙攣、強直痙攣發作混合發作(孤立或成串)；癲癇性痙攣+局灶性發作混合類型(見圖3、圖4)。生化檢查：血清銅離子：2.05 μmol/L，銅藍蛋白：0.05 g/L。

圖1 患兒基因檢查結果：ATP7A基因 c.4390A>G,錯義突變

圖2 MRA：雙側頸內動脈顱內段血管迂曲，左側大腦中動脈顯影淡，管腔明顯狹窄，遠端分支較對側稀少

圖3 強直痙攣發作：一次痙攣后，肌電出現強直成分

圖4 混合發作：一次痙攣發作后左額、中央區快節律起始的局灶性發作，同期患兒表現為動作停止、頭眼向左側略偏斜

1.2 診斷 患兒男性，特殊面容，膚白、毛發稀疏卷曲，全身肌張力減低，腹股溝疝。發育遲緩，以癲癇性痙攣及局灶性癲癇發作就診。綜合臨床表現、輔助檢查、基因診斷，臨床診斷為Menkes病。

1.3 治療過程及隨訪 臨床給予：喜保寧500 mg,bid po；開浦蘭：200 mg,bid po；組氨酸銅：1 ml皮下注射。于2個月后進行隨訪，患兒頭圍、體重未增長，仍有嚴重肌張力減低及神經系統發育遲滯，雙眼可追隨物體，家屬自述患兒近一個月內癲癇發作明顯減輕。該患兒于2020年10月9日再次進行全基因組水平拷貝數變異(CNV)檢測，結果：未檢測到可以明確解釋患者表型的致病性或疑似致病性拷貝數變異(CNV)。

2 討 論

Menkes病是一種X連鎖的隱性疾病，是一種致命的銅代謝異常導致的多系統疾病，其特征是結締組織異常、進行性神經退行性病變。癲癇發作是該病的主要臨床特征之一，癲癇的病理基礎考慮與銅介導的NMDA受體功能損傷，導致神經遞質功能障礙、能量代謝及興奮性毒素等共同作用有關。大多數患者在2～3個月大時會出現癲癇發作。癲癇過程常分為3個階段：早期為局灶性陣攣性發作及癲癇持續狀態，中期常為癲癇性痙攣，晚期為多灶性肌陣攣和強直發作[1]。在Menkes病國內報道中，可見數例癲癇性痙攣發作及早期起病的局灶性陣攣發作及癲癇持續狀態的報道。本例患兒出生正常，出生后發育正常。4個月大時出現運動功能異常，8個月大時出現癲癇性痙攣發作[2]，腦電圖檢查顯示背景腦電活動異常，未見睡眠結構出現。清醒期及睡眠期均有間斷高度失律(睡眠期明顯)、多灶棘波。本例患兒監測中出現多種癲癇發作形式：癲癇性痙攣、強直痙攣發作以及典型痙攣與局灶性發作的混合發作形式。其中伴有典型癲癇性痙攣+局灶性發作的癲癇混合發作形式在Menkes病國內病例報道中為首次。根據患兒此次的癲癇發作特點，考慮目前患兒處于癲癇發作進程的中晚期階段[3]。

根據突變等位基因的不同，Menkes病表型輕重有所不同，典型病例累及結締組織、神經系統功能損害較重。患兒一般具有特殊面容，表現為膚白、毛發稀少而卷曲、枕骨凸出，高弓形上顎等，典型病例還有臍疝、腹股溝疝、關節活動過度、皮膚松弛、肌張力低下和進食問題、以及神經、和精神系統發育延遲、癲癇發作，本例患兒具有上述大部分特征。

迄今為止大約描述了170多種編碼ATP7A蛋白基因的不同突變，約25%是大的缺失，從單個外顯子到整個基因的缺失(前兩個外顯子除外)。并已描述約120種不同的ATP7A基因內突變[4]，無義突變(16%)，錯義突變(33%)，剪接位點突變(16%)和缺失/插入/重復(33%)。跨膜結構域中的錯義突變，可能導致部分功能性蛋白質變體，表型相對較重。本例患兒ATP7A基因c4390A>G錯義突變，目前尚無文獻報道突變位點具有致病性，疑似良性變異，但本例患兒臨床表型較重、基因型變異與表型特點不符，具體原因尚不清楚，不除外有其他基因位點出現變異尚未檢出的可能，有待進一步研究驗證。

有研究探討了Menkes病的電臨床特點以及核磁共振表現[5～8]，癲癇發作類型包括多灶性陣攣性發作、肌陣攣性抽搐和強直性痙攣，所有患者的腦電圖均明顯異常。患兒前6個月以局灶性放電為主導，但其后特征性地出現了高度失律。MR成像顯示所有患者均異常，最常見結果是腦萎縮和髓鞘延遲。上述報道的腦電圖以及核磁共振表現與本病例相似，遺憾的是本例患兒無起病時(4個月)的腦電圖，無法觀察該患兒腦電圖演變的過程。本病例中患兒顱內頸內動脈段迂曲以及左側大腦中動脈狹窄，這與以往報道相似。目前認為Menkes病顱內血管迂曲的發病機制是由于銅依賴賴氨酰氧化酶缺乏導致動脈的內彈性膜、中膜和內膜層的彈性蛋白纖維的缺陷，從而引起動脈的曲折、延長、擴張或狹窄。

以往報道的Menkes病患者，妊娠期通常并無特殊異常，新生兒期常以腹瀉、低血糖、長期黃疸和發作性體溫過低為特征，這些癥狀通常延續到整個生命期，本例患兒孕產史均正常，發病前未發現特殊異常。

該病是罕見的X連鎖隱形遺傳病。熟練掌握該病的病因、家族史、臨床表現、影像學特征，有助于對該類疾病早期識別和診斷。目前該病無特殊有效治療辦法。對癥支持治療是主要辦法。胃腸外組氨酸銅替代治療已被證實是安全有效的，但不能緩解已有的神經系統癥狀，需終身治療[9]。

Menkes病具有特征性面容、不同時期有特征性的腦電圖模式及顯著的影像學特征。基因檢測是診斷該病的金標準，但是在基因檢測結果出來之前，掌握特殊面容、腦電圖及影像學特點，對該病的早期診斷有非常重要的意義，可為早期精準治療提供可靠的依據。