1例表現(xiàn)為亞急性起病伴肌張力下降等不典型癥狀的肝豆?fàn)詈俗冃?/h1>
2021-08-05 04:32:00鄭惠敏毛澄源史長(zhǎng)河范麗媛駱海洋胡正威許予明
中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志 2021年6期
鄭惠敏， 毛澄源， 秦 潔， 史長(zhǎng)河， 范麗媛， 王 臺(tái) 駱海洋， 張 槊， 胡正威， 范 雨， 楊 靖， 許予明
肝豆?fàn)詈俗冃?hepatolenticular degeneration，HLD，0MIM277900)又稱威爾遜病(Wilsons disease，WD)，是一種由于ATP7B基因突變所導(dǎo)致的一種銅代謝異常的常染色體隱性遺傳病，突變后基因編碼的酶功能缺乏或者減弱，導(dǎo)致血清銅藍(lán)蛋白(ceruloplasmin，CP)合成減少以及膽道排銅障礙，游離銅增多，常沉積于肝臟、神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟、角膜等部位，引起進(jìn)行性加重的肝臟損傷、錐體外系癥狀、精神癥狀、腎損傷及角膜K-F環(huán)的出現(xiàn)[1]。患者常于青少年時(shí)期發(fā)病，起病隱匿、臨床表現(xiàn)復(fù)雜且不典型，極易造成漏診和誤診，甚至影響預(yù)后[2,3]。該種疾病常為慢性起病，亞急性起病尤為少見(jiàn)，而神經(jīng)系統(tǒng)受累常表現(xiàn)為肌張力增高，肌張力下降極為罕見(jiàn)。本研究報(bào)道了就診于我院的1例以亞急性起病、并伴肌張力下降等不典型表現(xiàn)的肝豆?fàn)詈俗冃曰颊撸㈥U述和討論了肝豆?fàn)詈俗冃缘呐R床診斷相關(guān)要點(diǎn)及可能機(jī)制。
1 臨床資料
患者，男，16歲，于2019年11月8日，以“雙下肢行走不穩(wěn)半月余，加重伴言語(yǔ)不清4 d”為主訴就診我院。半月前情緒波動(dòng)后出現(xiàn)雙下肢行走不穩(wěn)，未就診，自患病以來(lái)上述癥狀進(jìn)行性加重。4 d前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)行走不能，伴言語(yǔ)不清，無(wú)意識(shí)喪失，無(wú)頭痛頭暈，無(wú)惡心嘔吐、飲水嗆咳、吞咽困難，無(wú)肢體麻木、四肢抽搐等癥狀。于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查頭部CT，示雙側(cè)基底節(jié)區(qū)對(duì)稱片狀低密度影，雙側(cè)腦室增寬，性質(zhì)待定，建議進(jìn)一步行核磁共振檢查。余檢查未見(jiàn)異常，給予對(duì)癥支持治療未見(jiàn)緩解。既往體健，無(wú)家族性遺傳病史。先證者其父親、母親和2個(gè)姐姐健康狀況良好，無(wú)與患者類似疾病。
神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查：意識(shí)清楚，精神一般，語(yǔ)言不流利，記憶力、理解力、判斷力、計(jì)算力、定向力正常，查體合作。雙側(cè)視野無(wú)缺損。雙眼無(wú)上瞼下垂，眼球各方向運(yùn)動(dòng)充分，無(wú)眼震、復(fù)視，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直接、間接對(duì)光反射靈敏。雙側(cè)角膜反射存在，下頜反射陰性。雙側(cè)額紋對(duì)稱，眼裂等大，鼻唇溝對(duì)稱，無(wú)口角偏斜。伸舌居中，無(wú)舌肌萎縮。四肢肌張力降低，雙上肢肌力Ⅴ級(jí)，雙下肢肌力Ⅳ級(jí)，雙側(cè)指鼻試驗(yàn)欠穩(wěn)準(zhǔn)，快速輪替試驗(yàn)緩慢，雙側(cè)跟膝脛試驗(yàn)欠穩(wěn)準(zhǔn)，Romberg征不配合。雙側(cè)腱反射對(duì)稱減弱，雙側(cè)肢體深、淺感覺(jué)正常，雙側(cè)Barbinski征陰性，自主神經(jīng)系統(tǒng)檢查未見(jiàn)明顯異常，腦膜刺激征陰性，神經(jīng)干牽拉實(shí)驗(yàn)陰性。
輔助檢查：葡萄糖：5.37 mmol/L；乳酸：3.80 mmol/L； K+：4.24 mmol/L；血清同型半胱氨酸(Hcy)：28.55 μmol/L；血沉：1 mm/h；心衰指標(biāo)未見(jiàn)異常；尿糞常規(guī)、甲功、肝腎功、維生素和單項(xiàng)補(bǔ)體等未見(jiàn)異常。腹部超聲：肝臟彌漫性實(shí)質(zhì)不均勻改變，脾臟增大伴脾靜脈增寬，頸部血管、甲狀腺、心臟、泌尿系超聲未見(jiàn)異常。頭部MRI平掃示：雙側(cè)大腦腳、雙側(cè)基底節(jié)區(qū)和雙側(cè)丘腦異常對(duì)稱性斑片狀長(zhǎng)T1短T2信號(hào)(見(jiàn)圖1)。24 h動(dòng)態(tài)血壓、動(dòng)態(tài)心電圖監(jiān)測(cè)未見(jiàn)異常。
圖1 雙側(cè)基底節(jié)區(qū)可見(jiàn)異常的對(duì)稱性斑片狀長(zhǎng)T1短T2信號(hào)(箭頭示)
診斷：結(jié)合患者癥狀及體征分析，患者年輕男性，既往無(wú)特殊病史，亞急性起病，以雙下肢行走不穩(wěn)、言語(yǔ)不清為主要癥狀。定位：(1)錐體外系？(2)小腦？定性：(1)中毒代謝性？ (2)感染性？進(jìn)一步行相關(guān)檢查，頭部增強(qiáng)MRI，肌電圖、腦脊液檢驗(yàn)均未見(jiàn)異常。進(jìn)一步綜合患者年齡特點(diǎn)、影像學(xué)雙側(cè)基底節(jié)區(qū)異常信號(hào)、肝臟彌漫性改變，脾臟增大，考慮肝豆?fàn)詈俗冃钥赡堋Ｑ鄄繖z查：K-F環(huán)(+)。血清銅藍(lán)蛋白：銅藍(lán)蛋白：4.648 mg/dl，24 h尿銅：59 μg/24 h(職業(yè)病所檢測(cè))。請(qǐng)消化內(nèi)科會(huì)診建議行上腹部CT及肝穿刺檢查，患者拒絕。基因檢測(cè)：目標(biāo)序列捕獲測(cè)序發(fā)現(xiàn)先證者存在ATP7B基因的c.2333G>T(8號(hào)外顯子，p.R778L)和c.2828G>A(12號(hào)外顯子，p.G943D)復(fù)合雜合突變(見(jiàn)圖2)。此雙雜合突變分別來(lái)自于其未患病的母親和父親，符合常染色體隱性遺傳疾病致病規(guī)律。診斷：肝豆?fàn)詈俗冃裕珹TP7B基因p.R778L與p.G943D復(fù)合雜合突變。
圖2 家系資料和基因檢測(cè)結(jié)果：家系圖(A)，ATP7B基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)先證者8號(hào)外顯子c.2333G>T和12號(hào)外顯子 c.2828G>A突變(B)，c.2333G>T來(lái)自其母(D)，其二姐也為該位點(diǎn)的攜帶者(F)，c.2828G>A來(lái)自其父(C)，其大姐也攜帶了該突變位點(diǎn)(E)，先證者為復(fù)合雜合突變。注：基因測(cè)序圖中，除圖E外，其余圖示均為反義鏈。箭頭示突變
治療：囑其低銅高蛋白飲食，并給予驅(qū)銅治療(青霉胺片)，加用降胱和營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)治療(甲鈷胺片；維生素B1片；維生素B6片)。于2019年11月21日出院，給予青霉胺(根據(jù)病情及監(jiān)測(cè)結(jié)果逐漸調(diào)整用量)、維生素B1片、維生素B6片和甲鈷胺片。出院囑患者低銅飲食，定期復(fù)查肝腎功能，24 h尿酮及銅藍(lán)蛋白等指標(biāo)。出院3 m后電話隨訪，患者自訴病情明顯改善。
2 討 論
肝豆?fàn)詈俗冃?HLD)是一種由ATP7B基因突變所致銅代謝異常的常染色體隱性遺傳病，在世界范圍內(nèi)人群發(fā)病率為1/3萬(wàn)～1 /10萬(wàn)，致病基因攜帶者約1/90，我國(guó)該病的發(fā)病率比西方國(guó)家更高[4]。ATP7B基因位于染色體13q14.3上，編碼一種P型銅轉(zhuǎn)運(yùn)ATP酶，它在肝細(xì)胞內(nèi)起作用，使銅穿過(guò)細(xì)胞膜，產(chǎn)生鐵氧化酶-血清銅藍(lán)蛋白，并將銅排泄到膽汁中[5,6]。該病臨床分型常分4型：肝型、腦型、其他型、混合型[4,7]，其中絕大多數(shù)患者都是以肝臟和(或)神經(jīng)系統(tǒng)受累為主要表現(xiàn)[8,9]，其起病隱匿伴不典型臨床表現(xiàn)常常增加疾病的診治難度。
先證者首診為亞急性起病，高度懷疑中毒代謝性疾病或感染性疾病。但相關(guān)檢查未見(jiàn)異常。后結(jié)合患者年齡特點(diǎn)、磁共振示雙側(cè)基底節(jié)區(qū)異常信號(hào)，行HLD相關(guān)檢查，最終確診疾病。值得注意的是，HLD常表現(xiàn)為慢性起病，亞急性起病十分少見(jiàn)。據(jù)最近的一項(xiàng)研究顯示，我國(guó)的364個(gè)肝豆?fàn)詈俗冃曰颊咧校s有32例是以亞急性起病的，構(gòu)成比約為9%。有學(xué)者提出：起病形式可能與腦不同部位的損害有關(guān)[10]。有意思的是亞急性起病的患者的MRI常顯示殼核和丘腦的損害，而慢性起病的患者不僅有上述部位的損害，還會(huì)有腦橋、中腦和皮質(zhì)等部位的損害[10]。而損害常與星型膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的水腫、壞死有關(guān)，還可能與銅沉積所致的壞死和空洞有關(guān)[8,11]，但損害部位的不同如何影響起病形式的具體機(jī)制仍待探討。
在HLD患者中，由于銅沉積于神經(jīng)系統(tǒng)，常導(dǎo)致錐體外系損害，臨床上表現(xiàn)為肌張力障礙、共濟(jì)失調(diào)等[11]。肌張力障礙是腦型HLD患者最常見(jiàn)的體征，以肌張力增高多見(jiàn)，而肌張力下降極其少見(jiàn)[6,9,12]。先證者表現(xiàn)為四肢肌張力下降，該種特殊體征的出現(xiàn)可能是游離銅沉積于腦組織基底節(jié)區(qū)域，聚集于星型膠質(zhì)細(xì)胞的胞漿和溶酶體內(nèi)，從而損害血腦屏障，導(dǎo)致軸突變性和神經(jīng)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞變性壞死[8]。另一方面，游離銅可以直接損害功能蛋白，甚至改變相關(guān)基因的表達(dá)，或者產(chǎn)生ROS導(dǎo)致線粒體損傷并啟動(dòng)細(xì)胞凋亡[1,8,13]。至于神經(jīng)源性細(xì)胞壞死或凋亡是如何引起不同的肌張力變化，仍然需要在未來(lái)繼續(xù)探討。
ATP7B 基因是目前唯一被廣泛認(rèn)可的肝豆?fàn)詈俗冃缘闹虏』騕4]。該基因編碼P型銅轉(zhuǎn)運(yùn)ATP酶，參與銅的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。該種酶由3類結(jié)構(gòu)域組成：(1)銅離子結(jié)合域；(2)P型ATP酶結(jié)構(gòu)域；(3)8個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域[5]。研究顯示，不同的基因突變常引起特定的臨床表現(xiàn)[8,14]。例如，錯(cuò)義突變的患者臨床表現(xiàn)較輕，進(jìn)展較慢，而移碼突變與之相反[15]。但若錯(cuò)義突變影響了重要的結(jié)構(gòu)域，則癥狀嚴(yán)重[5,8]。先證者存在ATP7B基因的復(fù)合雜合突變(p.R778L；p.G943D)，經(jīng)檢索pubmed數(shù)據(jù)庫(kù)和基因庫(kù)(http://www.wilsondisease.med.ualberta.ca/database.asp，http://www.hgmd.org/)等，證實(shí)此突變類型已被報(bào)道[16]，為一名8歲兒童，但尚未有臨床表現(xiàn)不典型的青年患者的報(bào)道。值得注意的是，先證者為ATP7B錯(cuò)義突變，影響了TM4和TM5跨膜區(qū)[17]，這恰好是ATP7B蛋白的重要結(jié)構(gòu)域，解釋了疾病進(jìn)展較快，結(jié)局嚴(yán)重(雙下肢行走不能)的表現(xiàn)。有趣的是，研究提出：不同類型的基因突變可以很好地預(yù)測(cè)HLD的臨床表型及發(fā)病時(shí)間[3,5,6]。但飲食、藥物與環(huán)境等因素的作用不能忽略[18]，故疾病預(yù)測(cè)模型的提出仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。
肝豆?fàn)詈俗冃缘呐R床表現(xiàn)錯(cuò)綜復(fù)雜，加之首診醫(yī)生可能缺乏經(jīng)驗(yàn)，從而導(dǎo)致誤診或延診，耽誤了早期治療時(shí)間。因此，醫(yī)務(wù)工作者需要重視HLD的不典型表現(xiàn)，在詳細(xì)詢問(wèn)病史的基礎(chǔ)上，行相關(guān)輔助檢查，必要時(shí)進(jìn)行基因檢測(cè)，從而提高疾病的診斷和治療效果。
鄭惠敏， 毛澄源， 秦 潔， 史長(zhǎng)河， 范麗媛， 王 臺(tái) 駱海洋， 張 槊， 胡正威， 范 雨， 楊 靖， 許予明
肝豆?fàn)詈俗冃?hepatolenticular degeneration，HLD，0MIM277900)又稱威爾遜病(Wilsons disease，WD)，是一種由于ATP7B基因突變所導(dǎo)致的一種銅代謝異常的常染色體隱性遺傳病，突變后基因編碼的酶功能缺乏或者減弱，導(dǎo)致血清銅藍(lán)蛋白(ceruloplasmin，CP)合成減少以及膽道排銅障礙，游離銅增多，常沉積于肝臟、神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟、角膜等部位，引起進(jìn)行性加重的肝臟損傷、錐體外系癥狀、精神癥狀、腎損傷及角膜K-F環(huán)的出現(xiàn)[1]。患者常于青少年時(shí)期發(fā)病，起病隱匿、臨床表現(xiàn)復(fù)雜且不典型，極易造成漏診和誤診，甚至影響預(yù)后[2,3]。該種疾病常為慢性起病，亞急性起病尤為少見(jiàn)，而神經(jīng)系統(tǒng)受累常表現(xiàn)為肌張力增高，肌張力下降極為罕見(jiàn)。本研究報(bào)道了就診于我院的1例以亞急性起病、并伴肌張力下降等不典型表現(xiàn)的肝豆?fàn)詈俗冃曰颊撸㈥U述和討論了肝豆?fàn)詈俗冃缘呐R床診斷相關(guān)要點(diǎn)及可能機(jī)制。
1 臨床資料
患者，男，16歲，于2019年11月8日，以“雙下肢行走不穩(wěn)半月余，加重伴言語(yǔ)不清4 d”為主訴就診我院。半月前情緒波動(dòng)后出現(xiàn)雙下肢行走不穩(wěn)，未就診，自患病以來(lái)上述癥狀進(jìn)行性加重。4 d前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)行走不能，伴言語(yǔ)不清，無(wú)意識(shí)喪失，無(wú)頭痛頭暈，無(wú)惡心嘔吐、飲水嗆咳、吞咽困難，無(wú)肢體麻木、四肢抽搐等癥狀。于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查頭部CT，示雙側(cè)基底節(jié)區(qū)對(duì)稱片狀低密度影，雙側(cè)腦室增寬，性質(zhì)待定，建議進(jìn)一步行核磁共振檢查。余檢查未見(jiàn)異常，給予對(duì)癥支持治療未見(jiàn)緩解。既往體健，無(wú)家族性遺傳病史。先證者其父親、母親和2個(gè)姐姐健康狀況良好，無(wú)與患者類似疾病。
神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查：意識(shí)清楚，精神一般，語(yǔ)言不流利，記憶力、理解力、判斷力、計(jì)算力、定向力正常，查體合作。雙側(cè)視野無(wú)缺損。雙眼無(wú)上瞼下垂，眼球各方向運(yùn)動(dòng)充分，無(wú)眼震、復(fù)視，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直接、間接對(duì)光反射靈敏。雙側(cè)角膜反射存在，下頜反射陰性。雙側(cè)額紋對(duì)稱，眼裂等大，鼻唇溝對(duì)稱，無(wú)口角偏斜。伸舌居中，無(wú)舌肌萎縮。四肢肌張力降低，雙上肢肌力Ⅴ級(jí)，雙下肢肌力Ⅳ級(jí)，雙側(cè)指鼻試驗(yàn)欠穩(wěn)準(zhǔn)，快速輪替試驗(yàn)緩慢，雙側(cè)跟膝脛試驗(yàn)欠穩(wěn)準(zhǔn)，Romberg征不配合。雙側(cè)腱反射對(duì)稱減弱，雙側(cè)肢體深、淺感覺(jué)正常，雙側(cè)Barbinski征陰性，自主神經(jīng)系統(tǒng)檢查未見(jiàn)明顯異常，腦膜刺激征陰性，神經(jīng)干牽拉實(shí)驗(yàn)陰性。
輔助檢查：葡萄糖：5.37 mmol/L；乳酸：3.80 mmol/L； K+：4.24 mmol/L；血清同型半胱氨酸(Hcy)：28.55 μmol/L；血沉：1 mm/h；心衰指標(biāo)未見(jiàn)異常；尿糞常規(guī)、甲功、肝腎功、維生素和單項(xiàng)補(bǔ)體等未見(jiàn)異常。腹部超聲：肝臟彌漫性實(shí)質(zhì)不均勻改變，脾臟增大伴脾靜脈增寬，頸部血管、甲狀腺、心臟、泌尿系超聲未見(jiàn)異常。頭部MRI平掃示：雙側(cè)大腦腳、雙側(cè)基底節(jié)區(qū)和雙側(cè)丘腦異常對(duì)稱性斑片狀長(zhǎng)T1短T2信號(hào)(見(jiàn)圖1)。24 h動(dòng)態(tài)血壓、動(dòng)態(tài)心電圖監(jiān)測(cè)未見(jiàn)異常。
圖1 雙側(cè)基底節(jié)區(qū)可見(jiàn)異常的對(duì)稱性斑片狀長(zhǎng)T1短T2信號(hào)(箭頭示)
診斷：結(jié)合患者癥狀及體征分析，患者年輕男性，既往無(wú)特殊病史，亞急性起病，以雙下肢行走不穩(wěn)、言語(yǔ)不清為主要癥狀。定位：(1)錐體外系？(2)小腦？定性：(1)中毒代謝性？ (2)感染性？進(jìn)一步行相關(guān)檢查，頭部增強(qiáng)MRI，肌電圖、腦脊液檢驗(yàn)均未見(jiàn)異常。進(jìn)一步綜合患者年齡特點(diǎn)、影像學(xué)雙側(cè)基底節(jié)區(qū)異常信號(hào)、肝臟彌漫性改變，脾臟增大，考慮肝豆?fàn)詈俗冃钥赡堋Ｑ鄄繖z查：K-F環(huán)(+)。血清銅藍(lán)蛋白：銅藍(lán)蛋白：4.648 mg/dl，24 h尿銅：59 μg/24 h(職業(yè)病所檢測(cè))。請(qǐng)消化內(nèi)科會(huì)診建議行上腹部CT及肝穿刺檢查，患者拒絕。基因檢測(cè)：目標(biāo)序列捕獲測(cè)序發(fā)現(xiàn)先證者存在ATP7B基因的c.2333G>T(8號(hào)外顯子，p.R778L)和c.2828G>A(12號(hào)外顯子，p.G943D)復(fù)合雜合突變(見(jiàn)圖2)。此雙雜合突變分別來(lái)自于其未患病的母親和父親，符合常染色體隱性遺傳疾病致病規(guī)律。診斷：肝豆?fàn)詈俗冃裕珹TP7B基因p.R778L與p.G943D復(fù)合雜合突變。
圖2 家系資料和基因檢測(cè)結(jié)果：家系圖(A)，ATP7B基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)先證者8號(hào)外顯子c.2333G>T和12號(hào)外顯子 c.2828G>A突變(B)，c.2333G>T來(lái)自其母(D)，其二姐也為該位點(diǎn)的攜帶者(F)，c.2828G>A來(lái)自其父(C)，其大姐也攜帶了該突變位點(diǎn)(E)，先證者為復(fù)合雜合突變。注：基因測(cè)序圖中，除圖E外，其余圖示均為反義鏈。箭頭示突變
治療：囑其低銅高蛋白飲食，并給予驅(qū)銅治療(青霉胺片)，加用降胱和營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)治療(甲鈷胺片；維生素B1片；維生素B6片)。于2019年11月21日出院，給予青霉胺(根據(jù)病情及監(jiān)測(cè)結(jié)果逐漸調(diào)整用量)、維生素B1片、維生素B6片和甲鈷胺片。出院囑患者低銅飲食，定期復(fù)查肝腎功能，24 h尿酮及銅藍(lán)蛋白等指標(biāo)。出院3 m后電話隨訪，患者自訴病情明顯改善。
2 討 論
肝豆?fàn)詈俗冃?HLD)是一種由ATP7B基因突變所致銅代謝異常的常染色體隱性遺傳病，在世界范圍內(nèi)人群發(fā)病率為1/3萬(wàn)～1 /10萬(wàn)，致病基因攜帶者約1/90，我國(guó)該病的發(fā)病率比西方國(guó)家更高[4]。ATP7B基因位于染色體13q14.3上，編碼一種P型銅轉(zhuǎn)運(yùn)ATP酶，它在肝細(xì)胞內(nèi)起作用，使銅穿過(guò)細(xì)胞膜，產(chǎn)生鐵氧化酶-血清銅藍(lán)蛋白，并將銅排泄到膽汁中[5,6]。該病臨床分型常分4型：肝型、腦型、其他型、混合型[4,7]，其中絕大多數(shù)患者都是以肝臟和(或)神經(jīng)系統(tǒng)受累為主要表現(xiàn)[8,9]，其起病隱匿伴不典型臨床表現(xiàn)常常增加疾病的診治難度。
先證者首診為亞急性起病，高度懷疑中毒代謝性疾病或感染性疾病。但相關(guān)檢查未見(jiàn)異常。后結(jié)合患者年齡特點(diǎn)、磁共振示雙側(cè)基底節(jié)區(qū)異常信號(hào)，行HLD相關(guān)檢查，最終確診疾病。值得注意的是，HLD常表現(xiàn)為慢性起病，亞急性起病十分少見(jiàn)。據(jù)最近的一項(xiàng)研究顯示，我國(guó)的364個(gè)肝豆?fàn)詈俗冃曰颊咧校s有32例是以亞急性起病的，構(gòu)成比約為9%。有學(xué)者提出：起病形式可能與腦不同部位的損害有關(guān)[10]。有意思的是亞急性起病的患者的MRI常顯示殼核和丘腦的損害，而慢性起病的患者不僅有上述部位的損害，還會(huì)有腦橋、中腦和皮質(zhì)等部位的損害[10]。而損害常與星型膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的水腫、壞死有關(guān)，還可能與銅沉積所致的壞死和空洞有關(guān)[8,11]，但損害部位的不同如何影響起病形式的具體機(jī)制仍待探討。
在HLD患者中，由于銅沉積于神經(jīng)系統(tǒng)，常導(dǎo)致錐體外系損害，臨床上表現(xiàn)為肌張力障礙、共濟(jì)失調(diào)等[11]。肌張力障礙是腦型HLD患者最常見(jiàn)的體征，以肌張力增高多見(jiàn)，而肌張力下降極其少見(jiàn)[6,9,12]。先證者表現(xiàn)為四肢肌張力下降，該種特殊體征的出現(xiàn)可能是游離銅沉積于腦組織基底節(jié)區(qū)域，聚集于星型膠質(zhì)細(xì)胞的胞漿和溶酶體內(nèi)，從而損害血腦屏障，導(dǎo)致軸突變性和神經(jīng)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞變性壞死[8]。另一方面，游離銅可以直接損害功能蛋白，甚至改變相關(guān)基因的表達(dá)，或者產(chǎn)生ROS導(dǎo)致線粒體損傷并啟動(dòng)細(xì)胞凋亡[1,8,13]。至于神經(jīng)源性細(xì)胞壞死或凋亡是如何引起不同的肌張力變化，仍然需要在未來(lái)繼續(xù)探討。
ATP7B 基因是目前唯一被廣泛認(rèn)可的肝豆?fàn)詈俗冃缘闹虏』騕4]。該基因編碼P型銅轉(zhuǎn)運(yùn)ATP酶，參與銅的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。該種酶由3類結(jié)構(gòu)域組成：(1)銅離子結(jié)合域；(2)P型ATP酶結(jié)構(gòu)域；(3)8個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域[5]。研究顯示，不同的基因突變常引起特定的臨床表現(xiàn)[8,14]。例如，錯(cuò)義突變的患者臨床表現(xiàn)較輕，進(jìn)展較慢，而移碼突變與之相反[15]。但若錯(cuò)義突變影響了重要的結(jié)構(gòu)域，則癥狀嚴(yán)重[5,8]。先證者存在ATP7B基因的復(fù)合雜合突變(p.R778L；p.G943D)，經(jīng)檢索pubmed數(shù)據(jù)庫(kù)和基因庫(kù)(http://www.wilsondisease.med.ualberta.ca/database.asp，http://www.hgmd.org/)等，證實(shí)此突變類型已被報(bào)道[16]，為一名8歲兒童，但尚未有臨床表現(xiàn)不典型的青年患者的報(bào)道。值得注意的是，先證者為ATP7B錯(cuò)義突變，影響了TM4和TM5跨膜區(qū)[17]，這恰好是ATP7B蛋白的重要結(jié)構(gòu)域，解釋了疾病進(jìn)展較快，結(jié)局嚴(yán)重(雙下肢行走不能)的表現(xiàn)。有趣的是，研究提出：不同類型的基因突變可以很好地預(yù)測(cè)HLD的臨床表型及發(fā)病時(shí)間[3,5,6]。但飲食、藥物與環(huán)境等因素的作用不能忽略[18]，故疾病預(yù)測(cè)模型的提出仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。
肝豆?fàn)詈俗冃缘呐R床表現(xiàn)錯(cuò)綜復(fù)雜，加之首診醫(yī)生可能缺乏經(jīng)驗(yàn)，從而導(dǎo)致誤診或延診，耽誤了早期治療時(shí)間。因此，醫(yī)務(wù)工作者需要重視HLD的不典型表現(xiàn)，在詳細(xì)詢問(wèn)病史的基礎(chǔ)上，行相關(guān)輔助檢查，必要時(shí)進(jìn)行基因檢測(cè)，從而提高疾病的診斷和治療效果。
