滋腎活血法改善多囊卵巢綜合征合并復發性流產患者血栓前狀態的臨床療效

吳萍，葉利群，單麗華，楊脂，張曉芳

多囊卵巢綜合征（PCOS）以雄激素過高的臨床或生化表現、持續無排卵、卵巢多囊改變為特征，常伴有胰島素抵抗和肥胖[1]，是導致育齡期女性月經紊亂和不孕的最常見疾病。PCOS患者妊娠期較正常孕婦更易出現復發性流產（RSA）及血栓前狀態（PTS）。西醫治療在促進PCOS患者恢復月經、排卵及受孕方面的效果良好；但該類患者RSA的發病率高達40%～56%[2]，對患者的生理和心理造成極大的負擔，嚴重影響其生活質量。中醫認為“腎主生殖”，腎虛則胎失所養，胎元不固，而致胎兒隕墮。腎虛為PCOS、RSA和不孕癥的主要病機?！鹅`樞·邪氣臟腑病形》云：“有所墮墜，惡血留內”，腎虛血瘀是RSA、PTS的根本病因。滋腎活血法具有改善RSA患者PTS、降低流產率、改善妊娠結局的作用[3]。本文探討滋腎活血法治療PCOS合并RSA患者PTS的潛在機制，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2019年12月至2020年9月寧波市中醫院因PCOS合并PTS致RSA患者100例作為研究對象，均符合：（1）PCOS[4]、RSA[5]、PTS[6]診斷標準及中醫辨證標準[7]；（2）年齡≤40歲；（3）B超提示宮內妊娠，妊娠6～7周；（4）治療前2個月未服用激素類藥物或抗凝、促纖溶治療基礎；（5）肝腎功能正常、無心腦血管等嚴重疾病。排除：（1）因遺傳因素、子宮結構異常、感染因素、內分泌因素及免疫抗體因素的自然流產者；（2）有心腦血管、肝臟、腎臟、造血系統等嚴重原發性疾病者；（3）有影響其生育的嚴重疾病，如腫瘤或艾滋病者；（4）合并生殖器官解剖結構異常或夫婦一方或雙方外周血染色體核型分析異常者等。使用隨機數字表法分為常規組、觀察組，各50例。另收集同期50例正常早孕者作為對照組。所有患者簽署知情同意書，經過醫院倫理委員會批準。

1.2 方法 患者于B超確定宮內妊娠后，常規組給予低分子肝素鈣注射液（LMWH）0.4 ml/4 100 U皮下注射，1次/d；觀察組在常規組基礎上以自擬加味壽胎丸為基本方加減治療。加味壽胎丸組成：菟絲子15 g，續斷15 g，杜仲15 g，黨參15 g，白術10 g，茯苓10 g，炒谷芽15 g，白芍15 g，當歸10 g，丹參15 g，炙甘草6 g，三七粉3 g（另吞），每天一劑，早晚溫服。對照組不用藥物。常規組和觀察組以7 d為1個療程，治療4個療程。

1.3 療效觀察

1.3.1 觀察指標 使用全自動血凝儀檢測各組孕6～7周和孕10～11周凝血-纖溶指標，包括血漿凝血酶原時間（PT）、凝血酶時間（TT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、血漿纖維蛋白原（FIB）、D二聚體（D-D）、纖溶酶原激活物抑制物1（PAI-1）、抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）；使用3DU-PDA彩色多普勒超聲診斷儀觀察各組孕6～7周和孕10～11周子宮動脈血流動力學狀態，包括雙側子宮動脈收縮期峰值流速/舒張末期流速（S/D）、子宮動脈搏動指數（PI）、子宮動脈阻力指數（RI），測量3次取平均值。比較常規組和觀察組治療前后的ACA陽性例數、療效和妊娠結局。

1.3.2 療效標準[8]痊愈：治療后孕婦凝血、纖溶指標恢復正常，經超聲檢查確定胎兒生長發育良好，子宮動脈血流阻力正常，人絨毛膜促性腺激素及血孕酮、雌二醇水平與實際孕周相符，抗體陽性轉陰，用藥后無陰道出血及其他癥狀，臨床指標恢復正常；有效：治療后孕婦凝血、纖溶指標明顯改善，經超聲檢查確認胎兒存活，子宮動脈血流阻力大致正常，人絨毛膜促性腺激素及血孕酮、雌二醇水平與實際孕周相差不大，陰道出血減少，其他癥狀改善，臨床指標有改善；無效：治療后孕婦陰道流血情況無明顯改善或加重，經超聲檢查或人絨毛膜促性腺激素檢查確定妊娠停止，子宮動脈血流阻力居高不下，孕婦出現明顯腹痛，妊娠結局為流產，抗體陽性無變化，陰道出血及其他癥狀無改善，臨床指標無改善。

1.4 統計方法 應用SPSS 13.0統計軟件進行處理，計量資料用均數±標準差表示，多組比較采用方差分析，兩組比較t檢驗；計數資料比較采用2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 3組孕6～7周和孕10～11周凝血-纖溶指標比較 3組孕10～11周凝血-纖溶指標與孕6～7周差異均有統計學意義（均P＜0.05）。孕6～7周，對照組PT、TT、APTT、ATIII均高于其余兩組，D-D、FIB、PAI-1均低于其余兩組（均P＜0.05），常規組、觀察組間差異均無統計學意義（均P＞0.05）。孕10～11周，3組TT、APTT、D-D、FIB、PAI-1及ATIII差異均有統計學意義（均P＜0.05），對照組與觀察組上述指標差異均無統計學意義（均P＞0.05），常規組與對照組和觀察組間差異均有統計學意義（均P＜0.05）；3組PT差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 3組6～7周與孕10～11周凝血-纖溶指標比較

2.2 3組孕6～7周和孕10～11周雙側子宮動脈S/D、PI、RI比較 3組孕10～11周雙側子宮動脈S/D、PI、RI均低于孕6～7周（均P＜0.05）。孕6～7周，對照組雙側子宮動脈S/D、PI、RI均低于其余兩組（均P＜0.05），常規組與觀察組的3項數值差異均無統計學意義（均P＞0.05）。孕10～11周，3組雙側子宮動脈S/D、PI、RI差異均有統計學意義（均P＜0.05），對照組與觀察組上述指標差異均無統計學意義（均P＞0.05），常規組與對照組和觀察組間差異均有統計學意義（均P＜0.05）。見表2。

表2 3組6～7周與孕10～11周雙側子宮動脈S/D、PI、RI比較

2.3 常規組和觀察組治療前后ACA陽性率比較 治療前，兩組ACA陽性率差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組ACA陽性率均較治療前降低（2=9.757、26.577，均P＜0.05），觀察組低于常規組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后ACA陽性情況 例（%）

2.4 常規組和觀察組療效比較 觀察組總有效率為90.00%，高于常規組的70.00%，差異有統計學意義（2=6.250，P＜0.05）。見表4。

表4 兩組療效比較 例

2.5 常規組和觀察組妊娠結局比較 觀察組繼續妊娠45例，流產5例，繼續妊娠率為90.00%；常規組繼續妊娠34例，流產16例，繼續妊娠率為68.00%；觀察組繼續妊娠率高于常規組（2=7.294，P＜0.05）。

3 討論

PCOS患者普遍存在代謝綜合征、胰島素抵抗、高雄激素血癥、凝血功能異常等引起RSA的高危因素。PCOS患者同型半胱氨酸（Hcy）水平升高，而高Hcy可直接損傷血管內皮細胞，激活凝血鏈中各種因子，導致子宮內膜供血不足，血流灌注下降，形成PTS，胎盤纖維沉著導致胎盤梗死及流產[9]。

RSA傳統中醫學稱之為“滑胎”，祖國醫學認為“腎藏精，主生殖且主封藏”，腎為先天之本，腎能系胎，腎虛封藏之職失司，任沖二脈不固，致胎失所系，故屢孕屢墮。腎虛又可導致血瘀，血液運行不暢影響腎氣的化生和充養，進而加重腎虛。而反復流產致瘀血滯留胞中，加重血瘀，瘀血不去，新血不能下注胞宮，胎元不養，遂至胎墮。因此，腎虛血瘀是RSA血栓前狀態的根本病因，治以滋腎活血安胎。本研究方用自擬加味壽胎丸，其中菟絲子、續斷、炒杜仲補腎益精，固攝沖任，腎旺自能萌胎。菟絲子補腎益精，味甘性平，溫而不燥，滋而不膩，益陰而固陽，壯胎元以安胎為君藥。黨參、白術、茯苓健脾益氣，炒谷芽消食和胃，是以補后天以滋養先天，先后天同補，加強安胎之功，同時中焦之氣得運，氣行則血行；當歸伍白芍養血緩急止痛；當歸伍丹參活血化瘀，一辛一涼，行血中之滯。炙甘草調和諸藥。全方共奏補益腎氣、培育胎元、活血化瘀之效，使胎元有腎氣所系，有血所養，達到滋腎活血安胎目的。現代研究證明，當歸不僅具有補血功效，還可改變血液黏稠性，抑制血栓形成，對PTS有明顯的治療作用[10]。丹參在凝血時間上具有顯著的作用，有助于降低血漿黏度，縮減紅細胞的電泳時間，促進患者血栓的快速恢復[11]。三七粉（另吞）入肝經血分，功善止血，又能祛瘀，有止血不留瘀，化瘀不傷正的特點，對體內外各種出血，無論有無瘀滯均可應用，尤以瘀滯者為宜。其有效成分為三七總皂苷，具有抗血小板聚集和溶栓的作用，能夠縮短凝血和出血時間[12]。三七通過改善纖溶活性、血小板聚集、減少凝血因子含量、降低血液黏度等多靶點、多途徑干預血栓形成，成為比阿斯匹林更有效而安全的抗血栓藥[13]。子宮動脈血流灌注受損是RSA的一項獨立危險因素[14]，子宮動脈血流降低導致子宮內膜容受性差，不利于胚胎種植。本研究顯示自擬加味壽胎丸可降低PCOS合并RSA患者子宮動脈血流阻力，增加子宮動脈血流灌注，改善患者的血栓前狀態，提高繼續妊娠率。