含磨玻璃成分的早期肺腺癌研究進展

趙偉迪，蔣旭，褚明輝，朱黃凱，張晨旭，趙國芳

肺部磨玻璃影（GGO）指肺部局灶性、結節樣的、邊界清楚或不清的密度增高影，并且病變的密度不足以掩蓋在其中走行的支氣管和血管束。含磨玻璃成分的結節又稱“GGN”，肺部良、惡性病變都可以表現為GGN，常見的引起GGN的原因可以是炎癥、肺泡出血、腺瘤樣增生，也有可能是原位腺癌（AIS）、微浸潤腺癌（MIA）和浸潤性腺癌（IA）。本文主要對含GGO成分的早期肺腺癌在診療方向的相關研究進展進行文獻回顧和討論。

1 GGN 的分類研究

目前對GGN的分類主要是從影像學和病理學兩個方面來描述。在美國弗萊什納學會（Fleishner Society）2017年的標準中，含GGO成分的早期肺腺癌必須行胸部薄層CT檢查，層厚≤1.5mm，通常為1.0 mm，并且強烈建議行冠狀位和矢狀位的重建。

在影像學方面，Suzuki等[1]回顧性分析了臨床I期肺癌患者中349例≤2cm的肺周圍腺癌，根據GGN實體成分的程度、GGO的存在和腫瘤的均勻性，將其分為6種類型：類型1（n=22）顯示純GGO，類型2（n=26）顯示半實體結節（密度中等均勻增加的區域），類型3（n=25）顯示光暈結節（由實體部分和周圍的GGO光暈組成的區域），類型4（n=43）顯示GGO和實體的混合區域，類型5（n=54）顯示為存在GGO的實性腫瘤，類型6（n=179）顯示為完全實性腫瘤。2016年日本國立癌癥中心Kakinuma等[2]對GGN的前瞻性多中心研究中將其分為純磨玻璃結節、異質性磨玻璃結節（僅在肺窗中檢測到實體成分）和部分實性結節（在縱膈窗中也可見實體成分）。Matsunaga等[3]對775例連續切除的臨床I期肺腺癌進行了回顧性研究，采用CTR（實性成分/腫瘤直徑的比值）為0.5的放射學標準，將磨玻璃型肺癌分為純玻璃結節（CTR=0）、以磨玻璃為主的亞實性結節（0＜CTR＜0.5）、以實性成分為主的亞實性結節（0.5≤CTR＜1）及實性結節（CTR=1）。

在病理學方面，1985年日本Nakata等[4]最早描述GGO。1994年日本國立癌癥中心Kurokawa等[5]通過對56例＜2cm的I期黏液型、非黏液型及硬化性支氣管肺泡細胞癌的研究，發現血管浸潤及核分裂像是重要的預后因素。1995年日本國立癌癥中心Noguchi等[6]發現肺腺癌6種預后不同的分型，即野口病理分型：A型[局限性細支氣管肺泡癌（LBAC）]、B型（LBAC伴有灶性肺泡結構塌陷）、C型（LBAC伴彈性纖維重度增生、網狀結構）、D型（低分化腺癌）、E型（管狀腺癌）及F型（乳頭狀腺癌伴有侵襲性生長）。組織學上A型和B型被認為是原位周圍腺癌，A、B型淋巴結轉移、胸膜侵犯、血管浸潤發生率顯著低于C、D型，A、B型預后也顯著優于C、D型。D型、E型和F型預后較差。

Suzuki等[7]通過前瞻性、多中心的影像學研究，來定義病理學上非侵襲性腺癌的影像學標準，他們得出薄層CT上定義非侵襲性腺癌的標準是：（1）CTR＜0.25；（2）腫瘤≤2cm。繼國際肺癌研究協會（IASLC）、美國胸科學會（ATS）、歐洲呼吸學會（ERS）在2011年發表了肺腺癌新病理分類[8]之后，Godoy等[9]通過對比發現，GGN的影像學分類和2011年腺癌病理學分類高度吻合。

2 GGN的病因與發病趨勢

國際上眾多專家學者對非小細胞肺癌（NSCLC）的病因進行了研究。吸煙是肺癌的一個主要危險因素，但約有25%的NSCLC為非吸煙人群[10]，且在吸煙率較低的東亞地區，女性肺癌發病率呈持續的增長態勢[11-14]。空氣污染是亞洲地區主要發病原因，室內污染包括烹飪煙霧、石棉、砷、氡和多環芳烴等，都是公認的致癌物。室外污染的空氣與肺癌的發病也有關[15]。

與吸煙者相比，不吸煙的NSCLC患者是由不同的致癌因素引起，而且兩種群體的基因突變類型也不同。并且有研究發現，亞洲不吸煙女性與歐洲不吸煙女性的肺癌易感基因位點不同[16-17]，表明肺癌與基因易感性和種族因素、吸煙狀態關系重大[18]。全面的控煙減少了吸煙男性的肺癌發病率，不吸煙女性成為未來研究關注的人群。

最新的癌癥統計數據顯示，無論是在東南亞還是在美國，男性NSCLC發病率在下降，女性的發病率在增加[19-21]。在韓國，肺癌手術的男女性別比例從2010年的2.1∶1變遷到2014年的1.6∶1[21]。在新增的亞裔女性肺腺癌人群中，伴GGO成分的占多數。

3 GGN的病程發展

2013年Chang等[22]分析了1997—2006年行低劑量CT篩查的正常人群19 919例，發現持續存在2年以上的純GGO共122例，中位隨訪時間59個月，發現其中90.2%沒有變化，9.8%增大增濃。其中11例患者接受手術，術后病理為：AIS 2例，MIA 6例，IA 3例，在對沒有惡性腫瘤病史的受試者進行長期隨訪時，約90%的篩查出的純GGO肺結節沒有生長，而且大多數生長的結節的臨床病程緩慢。對于純GGO肺結節，應考慮長期隨訪和選擇性手術治療生長結節的策略。2015年Kobayashi等[23]將2012—2014年行手術治療的96例患者共計104枚GGN納入隨訪分析，經切除后病理證實3例不典型腺瘤樣增生（AAH）、19例AIS、27例MIA及55例IA，約3/4的GGN術后病理組織經基因檢測為EGFR、KRAS、ALK或HER2基因突變。并發現上述基因“四陰性肺癌”不容易增大，EGFR基因突變與GGN增大更相關。2016年Kakinuma等[2]進行的多中心前瞻性研究，將GGN≤3cm，實性成分≤5mm的GGN患者納入分析，平均隨訪時間（4.3±2.5）年，包括1 046例純GGN，81例異質性GGN，102例部分實性GGN。1 046例純GGN中13例（1.2%）發展為異質性GGN，56例（5.4%）發展為部分實性GGN（3.8±2.0年）；81例異質性GGN中，16例（19.8%）發展為部分實性GGN（2.1±2.3年），揭示了純GGN和異質性GGN向部分實性結節發展的頻率和階段。侵襲性腺癌僅在部分實性結節中診斷發現，占全部1 229個GGN的1%。2017年的日本回顧性研究將2000—2005年5年間226例有純或混雜密度的GGN（直徑均＜3 cm）的患者納入分析，39例（17.2%）患者期間出現增大，最終124例患者行手術治療[24-25]。2019年韓國Lee等[26]調查了2003—2017年體檢行低劑量螺旋CT發現的GGN共5 859例，其中424例隨訪至少10年，73例消退，剩下的351例中，143例（40.7%）前5年隨訪中出現增大增濃；前5年隨訪無變化208例，其中純GGN 162例（77.9%），部分實性GGN 46例（22.1%）；隨訪第5～10年有進展的共27例（13.0%）。因此GGN不應被忽略，即使是＜6 mm且穩定5年的GGN。女性、無吸煙史、出現新的實性成分是GGN進展的預測因素。

4 GGN的診療爭論

在 2019年的世界肺癌大會（WCLC）上，針對GGN的最佳處理策略，來自日本慶應義塾大學的Hisao Asamura和來自美國芝加哥大學綜合癌癥中心的Jessica Donington對GGN的管理存在分歧。Hisao Asamura認為直徑＜15 mm的純磨玻璃結節，每3～6個月復查CT，如果結節增大或密度增加，則建議手術治療；直徑＞15 mm的純磨玻璃結節，3～6個月復查CT，如果結節無變化，則建議手術治療；直徑＜15 mm的部分實性結節，建議手術，可考慮亞肺葉切除；直徑＞15 mm的部分實性結節，建議行肺葉切除。Jessica Donington則更傾向于觀察和等待。

關于GGN的管理存在一些灰色區域和爭議，臨床醫生對此缺乏共識。意大利胸外科學會（SICT）對這個主題進行了一項調查[27]，以估計大量胸外科醫生在當前真實世界中的實踐趨勢。302名受邀的胸外科醫生中有160名進行了回答，結果發現他們對混雜GGN的定義、18F氟脫氧葡萄糖正電子發射斷層掃描和計算機斷層掃描的作用、非手術活檢的適應癥、GGN定位的術中技術、手術指征、根據影像學情況決定肺切除范圍和淋巴結清掃、術中冰凍切片病理分析的使用以及純GGO的影像學監測等方面均存在意見分歧。

5 GGN的診療指南

Fleishner Society2017年的診療指南認為，純GGN，直徑＜6 mm的不需要CT隨訪；直徑≥6 mm的需要6～12個月后隨訪確認，若仍然存在且沒有變化，則每2年CT隨訪，至少持續5年。部分實性GGN，直徑＜6 mm的純GGN，不需要CT隨訪；直徑≥6 mm的需要3～6個月后隨訪確認，如果沒有變化且實性成分＜6 mm，則每年CT隨訪，至少持續5年。英國胸科協會（British Thoracic Society）2015年的診療指南認為，CT上的亞實性結節，若結節＜5 mm，患者不愿治療或者結節穩定時間超過4年，無需隨訪，否則需要對比之前做過的CT評估結節變化情況，若變大或有形態學改變，則需及時干預；之前沒有做過CT的，需要3月后復查薄層CT，若消失則無需隨訪，若變大或有形態學改變，則需治療，若結節穩定，則需要評估風險，低危的需要第1、2、4年復查薄層CT，高危則在此基礎上需要穿刺活檢，并及時治療。日本CT篩查學會（JSCTS）2012年的診療指南認為，GGO≤15 mm，需要在3個月以及1、2年進行CT復查，如果結節增大或密度增加，則建議進行活檢；GGO≥16 mm，需要在3個月后CT復查，如果結節無變化，則建議進行活檢；而對于部分實性結節（PSN），則建議在3個月后進行CT復查，排除結節變小或消失，否則結節很可能是肺腺癌；對于≥15 mm的結節進行明確診斷，并對于＜15 mm但實性成分部分直徑＞5 mm的結節進行明確診斷；當實性部分＜5 mm時，也可隨訪觀察。

6 GGN的手術方式的選擇和相關指南

近二十年來，日本臨床腫瘤學組（JCOG）對GGN作了一系列相關的前瞻性臨床研究，以期確定不同GGN選擇最佳的手術方式，主要有JCOG0804、1211及0802研究。

自2009年5月開始的JCOG0804研究，是一項單臂、非隨機、III期研究，目的是驗證亞肺葉切除術對于外周型磨玻璃成分為主的肺癌的治療價值。入組病例標準：直徑≤2 cm、CTR≤0.25，共入組333例。2017年公布了研究結果[28]，發現亞肺葉切除（主要是楔形切除）術后5年無復發生存率（RFS）達99.7%，因此認為在切緣足夠的條件下，亞肺葉切除是這類肺癌的首選手術方式。自2013年9月開始的JCOG1211研究[29]，同樣是一項單臂、非隨機、III期研究，其入組病例標準：直徑≤2 cm、0.25≤CTR≤0.5，或2 cm＜T≤3 cm、CTR≤0.5，該研究的目的是驗證肺段切除術治療在薄層CT中以磨玻璃成分為主的臨床T1N0外周型肺癌的療效。2020年Ito等[30]預告了JCOG1211的研究成果即將發表，對上述外周型腺癌，肺段切除術或許是安全和有效的。自2009年8月開始的JCOG0802研究[31]，是一項隨機對照的III期研究，入組病例標準：直徑≤2 cm、CTR＞0.5，以評估肺段切除術與肺葉切除術對于小尺寸（直徑≤2 cm）實性成分為主的NSCLC患者的術后整體生存率影響的優劣。Suzuki等[32]在2019發表了該項研究的初步結果：除了漏氣，肺葉切除患者和肺段切除患者術中及術后并發癥發生率無顯著差異；肺段切除和20年以上吸煙史是術后漏氣的預測因子。相關生存率尚在隨訪中。

美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）在2020年非小細胞肺癌臨床實踐指南中給出的手術治療原則是：對于大多數非小細胞肺癌患者，解剖性肺葉切除術是首選。在選擇性患者中，肺段切除術（首選）或楔形切除術是合理的，指征如下：（1）肺儲備功能差或并存其他重大疾病，禁忌行肺葉切除術；（2）周圍性結節≤2cm。至少具有下列一個特征：（1）病理學為原位腺癌；（2）在CT上結節的磨玻璃樣表現≥50%；（3）影像學監測證實腫瘤倍增時間≥400 d。亞肺葉切除術-肺段切除術和楔形切除術的切緣肺組織應達到≥2 cm或≥結節的大小。亞肺葉切除還應該對N1和N2淋巴結適當取樣活檢。

中國國家衛生健康委員會在2018年給出的原發性肺癌診療規范表示，最近的臨床證據支持對于直徑不超過2 cm的周圍型I期非小細胞肺癌，尤其是純磨玻璃結節，肺段切除或楔形切除可能是更好的手術切除方式。

7 總結與討論

GGN的定義是明確的，但仍然是個目測的、相對模糊的概念，精確細化的定義尚無標準，如是否可以根據CT值的大小來區別實性成分和GGO，具體的CT值定義為多少等。GGN在病理學上與影像學是高度吻合的。部分GGN是會進展的，EGFR基因突變與GGN增大相關，女性、無吸煙史、出現新的實性成分是GGN進展的預測因素。對于以GGO為主的外周型腺癌，當其T≤2 cm且CTR≤0.25時，亞肺葉切除、尤其是楔形切除是更好的手術方式，而當其T≤2 cm、0.25≤CTR≤0.5或2 cm＜T≤3 cm、CTR≤0.5時，肺段切除也許是安全和有效的手術方式。盡管有很多指南的出現，但在臨床工作中仍存在許多爭議，相信隨著臨床研究的進一步開展和深入，這些問題會得到進一步解決。