兒童血清維生素A、D水平與難治性肺炎支原體肺炎臨床特征相關性的研究

尚偉光 徐 浩

肺炎支原體(MP)是引起兒童社區獲得性肺炎的主要病原體之一。肺炎支原體在兒童社區獲得性肺炎中的檢出率為30%[1]，在5歲或3歲兒童中的檢出率超過50%[2]。雖然支原體肺炎(MPP)通常是自限性和良性的，但一些病例盡管接受了大環內酯類藥物治療，仍有可能臨床和影像學表現進行性加重，這被定義為難治性肺炎支原體肺炎(RMPP)[3]。流行病學研究表明，近年來兒童難治性肺炎支原體肺炎(RMPP) 在社區獲得性肺炎病例中比例明顯增高[4]。而RMPP通常病情遷延，易合并肺內及肺外并發癥[5]，而早期識別并給予及時治療仍然是兒科醫生面臨的難題。

維生素A是人體免疫細胞增殖、細胞功能活化的重要影響因子，通過促進免疫球蛋白的合成，進而調節人體的免疫功能，并通過提高TH2介導的免疫應答反應和維持黏膜的完整性而發揮抗感染作用[6]。維生素A缺乏作為主要的營養缺乏病，很多證據表明，維生素A缺乏除可導致夜盲癥、皮膚干燥癥等疾病外，還與貧血、免疫力降低、呼吸道及消化道感染疾病關系密切[7]。

維生素D作為一類重要的免疫調節激素，對病原體的抵抗需機體固有免疫與適應性免疫功能的共同參與[8]。維生素D可以增強黏膜免疫防御和減少過度炎癥[9]。因此，缺乏維生素D會議增加呼吸道感染的幾率。

血清維生素A及維生素D水平對難治性支原體肺炎的早期診斷的作用報道較少。而早期診斷RMPP，對于及時進行治療、減少并發癥的發生、改善患兒預后具有重要臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2016年9月—2019年9月于沈陽醫學院附屬中心醫院就診的148例肺炎支原體肺炎作為研究對象進行回顧性研究，其中普通MPP組80例，RMPP組共68例。選取同期于院內體檢的健康兒童120例作為對照組。收集并記錄所有MPP患兒的臨床資料，包括年齡、性別、入院時熱程、肺外并發癥、肺部啰音、胸腔積液情況、影像學檢查(肺部CT)等資料。本研究通過醫院道德倫理委員會批準并取得患兒家屬知情同意。

1.2 診斷標準MPP診斷標準：①胸片上有肺浸潤伴發熱、咳嗽或聽診結果與肺炎相一致，符合肺炎診斷；②血清MP-IgM檢查陽性和血清MP-IgM抗體滴度≥1∶160[10]。RMPP定義:將經過正規大環內酯類抗生素治療≥7 d，臨床征象加重、仍持續發熱、肺部影像學加重者，定義為難治性肺炎支原體肺炎[10]。大葉性肺炎的診斷標準：臨床具有呼吸道癥狀和體征，胸片或肺CT符合大葉性肺炎改變，即肺實變面積占據至少一個肺葉的全部或超過2/3肺葉[5]。

1.3 排除標準①先天性心臟病、遺傳性代謝性疾病、神經系統疾病、支氣管肺發育不良和免疫缺陷者；②合并其他病原體感染者；③臨床資料不全者；④疾病恢復期者[11]。

1.4 方法

1.4.1 實驗室檢查指標空腹抽取靜脈血2 ml，分離血清，置于-20 ℃低溫冰箱中待測。送至沈陽佳普信醫學檢驗所行進行檢測。血清維生素A測定采用高效液相色譜法(維生素A儀器產自日本SHIMADZU公司：型號為LC-20A)，判定標準[12]：維生素A<0.3 mg/L為臨床缺乏；維生素A：0.3～0.7 mg/L 為維生素A正常。維生素D采用液相二級質譜法(LC-MS/MS)檢測血清維生素D水平，儀器產自美國AB SCIEX公司(型號為HPLC Jasper MS TRIPLE QUAD 4500MD)，判定標準[12]：25(OH)D≤20.0 ng/ml為維生素D臨床缺乏；25(OH)D:20.1～100.0 ng/ml為維生素D正常水平。

2 結果

2.1 MPP組與對照組血清維生素A及維生素D水平比較MPP組與對照組(健康兒童)血清維生素A、維生素D水平比較，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 MPP組與對照組血清維生素A及D水平比較 (例，

2.2 MPP組與RMPP組血清維生素A及維生素D水平比較RMPP組血清維生素A及D水平明顯低于普通組MPP，差異具有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 MPP組與RMPP組血清維生素A及維生素D水平比較 (例，

2.3 MPP組與RMPP組患兒臨床資料及一般資料的比較普通MPP組中男41例，女39例；年齡3～13歲，平均年齡(7.40±2.69)歲。RMPP組中男35，女33例；年齡3～13歲，平均年齡(7.26±2.56)歲。2組年齡和性別相比差異無統計學意義(P>0.05)。2組持續發熱時間>7 d的比率比較，差異有統計學意義(P<0.05)。68例RMPP組患兒中有12例出現肺外并發癥(占17.6%)，其中8例合并肝功能受累，1例出現心包積液，2例出現心肌損害，1例表現為MP感染后皮膚損害；而80例普通MPP組患兒中僅有5例出現肺外并發癥(占6.2%)，3例皆為MP感染引起的皮膚損害，2例為肝功能受累，2組間肺外并發癥比較差異有統計學意義(P<0.05)。普通MPP組肺部聽診有啰音的15例(占18.7%)，RMPP聽診有啰音的30例(44.1%)，2組比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 MPP與RMPP組患兒臨床資料及一般資料比較 (例，

2.4 MPP與RMPP組患兒影像學比較2組累及雙側肺及胸膜增厚的檢出率比較，差異無統計學意義(P>0.05)；RMPP組胸腔積液、肺大葉性肺炎檢出率均高于普通MPP組，差異有統計學意義(均P<0.05)。見表4。

表4 MPP與RMPP組患兒影像學比較 (例，%)

2.5 難治性支原體肺炎(RMPP)的危險因素分析將2組患兒臨床資料、維生素A、維生素D及影像學檢查資料有統計學差異的指標進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示維生素A、維生素D、肺外并發癥及發熱時間是RMPP的影響因素(P<0.05)。見表5。

表5 RMPP多因素的Logistic回歸分析結果

3 討論

流行病學研究表明，近年來兒童難治性肺炎支原體肺炎(RMPP)在社區獲得性肺炎病例中比例明顯增高[11]，臨床治療提示在感染早期使用糖皮質激素進行治療，有利于抑制RMPP疾病進展，控制病情[10]。因此，盡早準確診斷對于及時進行治療、減少RMPP發生、改善患兒預后具有重要臨床意義。而RMPP的發生目前機制未明確，而主流學說認為RMPP發生于大環內酯類耐藥MP感染和過度免疫性炎癥是可能的機制[11]。而研究有關RMPP的影響因素較少。

維生素A是一類可參與糖蛋白合成，具有視黃醇生物活性的物質，視黃醇被發現有利于呼吸道黏膜上皮的發育[3]。相反，維生素A缺乏會導致呼吸道黏膜上皮細胞的生長和組織修復問題，并增加呼吸道對感染的易感性[13]。當維生素A缺乏時，局部黏膜中的樹突狀細胞增加，進而加重炎癥反應，導致組織損傷增加；維生素A缺乏被認為是通過阻礙受損黏膜屏障的正常再生以及通過削弱中性粒細胞、巨噬細胞和自然殺傷性細胞的功能而增加感染的易感性[13]。維生素A被描述為一種抗感染的維生素，因為它在調節人體免疫功能方面的作用[14]。維生素A缺乏的RMPP患兒被證實呼吸道黏膜上皮遭到破壞，防止感染的黏膜屏障受損，導致病原微生物更易侵入終末呼吸道引起炎性反應[15]。本研究對患兒血清維生素A水平進行檢測，發現MPP患兒的維生素A水平低于健康對照組(P<0.05)；發現RMPP組維生素A低于普通MPP組(P<0.05)。提示維生素A缺乏有可能促進MP的感染，如果缺乏明顯有可能導致RMPP的發生，這與郭艷霞等[16]及岳敬衛等[16]研究一致。

維生素D是一類脂溶性固醇類維生素，其活性形式為1,25(OH) D，半衰期很短，在人體血清中多以穩定的前體形式25(OH)D存在。活性的維生素D與細胞核中存在的受體結合，然后在體內協調廣泛的行動。維生素D受體存在于人體幾乎所有器官系統的細胞中，包括免疫細胞，維生素D的免疫增強作用包括誘導單核細胞分化、抑制淋巴細胞增殖、刺激吞噬依賴和抗體依賴的巨噬細胞、調節細胞因子和產生抗體的淋巴細胞[16]。維生素D具有一定的全身性抗菌作用，維生素D的使用可能會減少不適當的抗生素處方，并在與適當的抗生素聯合使用時提高治療反應；維生素D維持支氣管纖毛運動，降低呼吸道感染的可能[17]。因此，維生素D的缺乏，可引起免疫功能紊亂和呼吸道感染的發生。本研究結果顯示MPP病例與正常對照組血清維生素D水平均較對照組低，提示低水平血清維生素D水平可能增加了MPP的發生，如果維生素D進一步的缺乏可能使普通型的MPP發生進展為RMPP，這與任彥紅等[16]研究一致。

RMPP可累及多個肺外器官，MP感染后引起自身免疫反應，導致組織損傷。 本研究顯示，RMPP組肺外并發癥發生率高于普通MPP 組，與劉雪梅等[11]研究相符。發熱是機體抵抗炎癥的一種表現，是判斷病情好轉或進展最直接的指標。

綜上所述，MPP患兒血清維生素A及維生素D水平較低，二者對MPP具有較高的診斷價值。在普通MPP和RMPP患兒中，維生素A及維生素D水平呈現顯著差異，推測檢測維生素A及維生素D血清水平對于臨床醫師應提高對RMPP的早期識別有一定的意義。當MPP患兒血清維生素A及維生素D明顯缺乏，發熱時間持續較長，伴有肺外并發癥，警惕RMPP可能。