CTRP13與冠心病合并糖尿病相關(guān)性研究進(jìn)展

劉慧卿， 金鳳表， 李青聯(lián)，高宇，侯瑞田

(承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 a.心臟電生理科；b.內(nèi)分泌科，河北 承德 067000)

冠心病及糖尿病是全球兩大常見疾病，隨著我國進(jìn)入老齡化社會(huì)，兩種疾病發(fā)病率逐年遞增[1-2]。冠心病和糖尿病關(guān)系密切，具有高度相似的致病機(jī)制、危險(xiǎn)因素及靶器官損害。糖脂代謝異常、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、自身免疫等是其共同的病理基礎(chǔ)[3-4]。因此，探究冠心病及糖尿病共同的作用靶點(diǎn)成為當(dāng)前極具前景的研究方向。補(bǔ)體C1q/腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白(CTRP)家族是一個(gè)脂肪因子超家族，廣泛涉及機(jī)體物質(zhì)代謝、免疫炎癥、血管舒張等生理病理過程，目前已發(fā)現(xiàn)15個(gè)家族成員，每個(gè)成員都有其獨(dú)立的功能[5-6]。其中，CTRP13被認(rèn)為是冠心病及2型糖尿病(T2DM)發(fā)生進(jìn)展的保護(hù)性因子。本文綜述CTRP13自發(fā)現(xiàn)以來在冠心病、T2DM及其共病領(lǐng)域的研究情況，以期為疾病預(yù)防、診斷和治療提供新靶點(diǎn)。

1 CTRP13的概述

CTRP13是一種分泌性多聚體蛋白，在人體主要表達(dá)于脂肪組織，三聚體是其基本的結(jié)構(gòu)形式，體外分子間可通過二硫鍵組合成高階的同源多聚體，或與CTRP10形成異源聚合體[7-8]。CTRP13同CTRP家族其他成員結(jié)構(gòu)相似，均包含一個(gè)氨基末端的信號肽、一個(gè)短的可變結(jié)構(gòu)域、一個(gè)膠原樣結(jié)構(gòu)域和一個(gè)與補(bǔ)體蛋白C1q同源的羧基末端球形結(jié)構(gòu)域，其中主要是球形結(jié)構(gòu)域發(fā)揮生物學(xué)作用[9]。在脊椎動(dòng)物中，CTRP13的結(jié)構(gòu)具有高度保守性，例如人類和小鼠結(jié)構(gòu)序列中只存在一個(gè)氨基酸不同[7]，這也意味著其重要的生物學(xué)作用。CTRP13的表達(dá)受性別和能量物質(zhì)代謝狀態(tài)影響，但性激素是否直接參與調(diào)節(jié)尚不清楚[7, 10]。研究顯示，CTRP13與血脂代謝密切相關(guān)，可能通過促進(jìn)腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)磷酸化，來刺激脂肪酸氧化[11-12]。Wang等[13]研究表明，CTRP13參與抑制動(dòng)脈粥樣硬化(AS)形成中的多個(gè)過程。在大鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，CTRP13可通過促進(jìn)葡萄糖攝取、改善胰島素抵抗(IR)和抑制糖異生來維持葡萄糖穩(wěn)態(tài)[7]。可見CTRP13涉及免疫炎癥、糖脂及能量代謝等一系列重要的病理生理過程。因此，CTRP13作為心血管及代謝性疾病潛在標(biāo)志物的研究成為關(guān)注的熱點(diǎn)。值得注意的是，目前僅發(fā)現(xiàn)AdipoR1受體參與了CTRP家族生物學(xué)作用[14]，其他受體及信號通路中的分子機(jī)制有待進(jìn)一步探索。另外，關(guān)于CTRP13的聚合形式和表達(dá)調(diào)控的研究多建立在體外和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，在人體內(nèi)是否也存在仍待驗(yàn)證。

2 CTRP13和冠心病的關(guān)系

2.1CTRP13和AS AS的形成涉及內(nèi)皮損傷、脂質(zhì)浸潤、泡沫細(xì)胞形成、纖維組織增生等復(fù)雜病理過程，巨噬細(xì)胞及多種促炎介質(zhì)在其中發(fā)揮重要作用。以小鼠為模型的基礎(chǔ)研究顯示，補(bǔ)充CTRP13的處理組比空白對照組的小鼠主動(dòng)脈粥樣硬化斑塊體積小，分析病變成分發(fā)現(xiàn)，處理組巨噬細(xì)胞浸潤數(shù)量較少、促炎細(xì)胞因子[白細(xì)胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、IL-1β]mRNA表達(dá)下調(diào)，炎癥狀態(tài)得到抑制[13]。眾所周知，泡沫細(xì)胞的形成是發(fā)生AS的重要步驟[15]。Wang等[13]還發(fā)現(xiàn)，CTRP13通過抑制單核細(xì)胞對內(nèi)皮細(xì)胞的黏附作用，進(jìn)而減少單核細(xì)胞外滲，同時(shí)抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷及巨噬細(xì)胞對氧化低密度脂蛋白膽固醇(oxLDL-C)攝取，進(jìn)而減少泡沫細(xì)胞形成。吞噬oxLDL-C的巨噬細(xì)胞趨化能力減低，滯留在斑塊內(nèi)介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，補(bǔ)充CTRP13后可加強(qiáng)巨噬細(xì)胞遷移能力，這提示CTRP13可起到抑制粥樣斑塊進(jìn)展的作用。CD36等多種清道夫受體家族成員通過攝取脂質(zhì)促進(jìn)泡沫細(xì)胞形成[16]。CTRP13可激活A(yù)MPK信號傳導(dǎo)通路，而AMPK可通過自噬延緩AS進(jìn)展[7, 17]。依據(jù)上述研究成果，進(jìn)一步探討CTRP13和泡沫細(xì)胞形成相關(guān)性發(fā)現(xiàn)，CTRP13介導(dǎo)巨噬細(xì)胞自噬，通過自噬溶酶體依賴途徑促進(jìn)CD36降解，抑制巨噬細(xì)胞脂質(zhì)攝取，減少泡沫細(xì)胞形成[13]。綜上所述，CTRP13通過保護(hù)血管內(nèi)皮、減少單核細(xì)胞外滲、抑制巨噬細(xì)胞對oxLDL-C攝取、減少泡沫細(xì)胞形成、控制炎癥反應(yīng)及恢復(fù)巨噬細(xì)胞的遷移能力，限制AS的形成及發(fā)展。

2.2CTRP13和冠心病及其預(yù)后 臨床研究發(fā)現(xiàn)，血清CTRP13水平與甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、空腹血糖(FPG)、穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、TNF-α和IL-6呈顯著負(fù)相關(guān)，與高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、脂聯(lián)素呈正相關(guān)，且多元線性回歸分析提示TNF-α、IL-6、BMI、HOMA-IR、HbA1c是CTRP13的獨(dú)立陰性預(yù)測因子，HDL-C是CTRP13的獨(dú)立陽性預(yù)測因子[12, 18]，可見CTRP13和炎癥因子、IR及不良脂質(zhì)譜、糖代謝異常等冠心病危險(xiǎn)因素密切相關(guān)，提示CTRP13在冠心病復(fù)雜發(fā)病環(huán)節(jié)中的潛在有益作用。頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(cIMT)是評價(jià)亞臨床AS的關(guān)鍵指標(biāo)，在心腦血管疾病診斷和病情評估方面具有重要價(jià)值。研究發(fā)現(xiàn)，cIMT是CTRP13的獨(dú)立陰性預(yù)測因子[19]。內(nèi)皮脂肪酶(EL)可通過調(diào)節(jié)脂蛋白代謝參與AS的發(fā)生發(fā)展[20-21]。而Bai等[22]發(fā)現(xiàn)EL可降低血清CTRP13水平。綜合以上研究，推測血清CTRP13水平降低可能通過抑制血管內(nèi)皮功能，促進(jìn)AS來導(dǎo)致冠心病的發(fā)生、進(jìn)展。一項(xiàng)來自2016年的研究首次報(bào)道了血清CTRP13水平下降與冠心病發(fā)生有關(guān)[12]，此結(jié)論與后來的實(shí)驗(yàn)得出冠心病患者及AS模型小鼠血清CTRP13水平較健康對照樣本低的結(jié)論相符合[13]。冠狀動(dòng)脈病變越嚴(yán)重，則預(yù)后越差。Fadaei等[12]進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)血清CTRP13水平與冠狀動(dòng)脈的三支血管病變呈負(fù)相關(guān)，且調(diào)整其他因素后此關(guān)系仍然存在。冠狀動(dòng)脈鈣化被認(rèn)為是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的確切證據(jù)，鈣化的范圍和密度與患者發(fā)生嚴(yán)重急性冠狀動(dòng)脈事件的風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)[23]。有研究指出，CTPR13通過TTP介導(dǎo)的Runx2表達(dá)，抑制血管平滑肌細(xì)胞(VSMCs)成骨樣轉(zhuǎn)化來預(yù)防腎衰竭模型的血管鈣化[24]。這進(jìn)一步證實(shí)了血清CTRP13水平可能作為預(yù)測冠心病嚴(yán)重程度及預(yù)后的指標(biāo)。

綜上研究，CTRP13可能通過影響AS關(guān)鍵步驟及糖脂代謝，參與冠心病的形成，且可反映冠狀動(dòng)脈病變的嚴(yán)重程度。因此，血清CTRP13水平可能作為冠心病診斷、評估病情和預(yù)后以及臨床治療的一項(xiàng)潛在生物靶點(diǎn)。但目前CTRP13與冠心病相關(guān)研究仍處于初級階段，具體機(jī)制仍未完全闡明，CTRP13調(diào)節(jié)能量平衡及改善IR途徑是否的確參與抗AS尚不清楚，未來還需更多基礎(chǔ)和臨床實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步探究。

3 CTRP13與糖尿病的關(guān)系

IR被認(rèn)為是T2DM的主要發(fā)病機(jī)制。基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)表明，CTRP13通過激活A(yù)MPK信號通路，促進(jìn)脂肪細(xì)胞、骨骼肌細(xì)胞、肝細(xì)胞的葡萄糖攝取；抑制SAPK/JNK應(yīng)激信號，增強(qiáng)Akt磷酸化，進(jìn)而改善脂質(zhì)誘導(dǎo)的IR；減少限速酶磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK)及葡萄糖6磷酸酶(G6Pase)表達(dá)，抑制肝臟糖異生[7]。此外，Wei等[7]還發(fā)現(xiàn)胰島素增敏藥物羅格列酮可增加CTRP13在成熟脂肪細(xì)胞的表達(dá)，推測可能是CTRP13有益代謝作用可代償IR，或其本身參與抗糖藥物的胰島素增敏通路。多項(xiàng)研究結(jié)果顯示，CTRP13水平與HOMA-IR呈負(fù)相關(guān)，且HOMA-IR是CTRP13的獨(dú)立陰性預(yù)測因子[12, 18-19]。綜上，CTRP13具有改善IR及維持糖代謝平衡的作用。IR是肥胖、多囊卵巢綜合征(PCOS)、非酒精性脂肪肝(NAFLD)、T2DM等代謝性疾病共同的發(fā)病機(jī)制，多元回歸分析顯示，低水平CTRP13可預(yù)測PCOS、NAFLD的發(fā)生[11, 19, 25]，這對CTRP13在T2DM方面的研究具有潛在意義。在瘦素缺乏的肥胖小鼠中，血清CTRP13水平升高[7]。但在肥胖患者中，血清CTRP13水平可存在降低和無明顯變化的表現(xiàn)[19, 25]，這種矛盾的結(jié)果可能歸因于人類和嚙齒動(dòng)物樣本性質(zhì)不同及樣本量不足。CTRP13是一個(gè)厭食因子，將重組CTRP13注入小鼠側(cè)腦室，可減少小鼠食物攝取量，降低體重，但CTRP13是否也在人類群體中扮演類似的角色尚未闡明[10]。因此，低水平CTRP13可導(dǎo)致IR、糖脂代謝紊亂及食物攝取失衡，也許正是這一涉及多方面的復(fù)雜過程參與了T2DM發(fā)生、發(fā)展。

有研究表明，CTRP13水平降低可增加T2MD患病風(fēng)險(xiǎn)[12, 18-19]。Afrookhteh等[18]分別選取40例健康個(gè)體和T2DM患者進(jìn)行研究顯示，T2MD患者血清CTRP13水平與健康對照組相比顯著降低，且與HOMA-IR、FPG、HbA1c呈負(fù)相關(guān)，繪制ROC曲線顯示CTRP13可作為區(qū)分T2MD患者與健康個(gè)體的生物標(biāo)志物，且最佳界限為0.885 ng/ml。而Bai等[22]報(bào)道T2DM患者血清CTRP13水平和健康對照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這種矛盾的結(jié)果可能是研究樣本較少或?qū)嶒?yàn)室檢測誤差所致，未來需要增加T2DM樣本量進(jìn)行深入探究。

4 CTRP13和冠心病合并糖尿病的關(guān)系

T2DM是冠心病的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，冠心病是T2DM常見并發(fā)癥和主要的死因。隨著我國人口老齡化，冠心病合并糖尿病患病率顯著上升。冠心病合并糖尿病患者多具有非典型的心肌缺血臨床表現(xiàn)，且冠狀動(dòng)脈病變多以多支血管及彌漫性病變?yōu)橹鳎拾l(fā)病早、病情復(fù)雜及致殘率高的特點(diǎn)。且由于兩疾病具有共同的發(fā)病背景，故尋找其相同作用靶點(diǎn)，對疾病的早期診斷和開展有效治療具有重要的價(jià)值。脂聯(lián)素具有胰島素增敏、降脂、保護(hù)血管內(nèi)皮及抗血小板聚集等活性，是一種被普遍認(rèn)同的對冠心病及糖尿病具有保護(hù)作用的脂肪因子[26]。糖尿病患者體內(nèi)長時(shí)間高糖及炎癥狀態(tài)的刺激，損傷血管內(nèi)皮，促進(jìn)AS的發(fā)生。Xu等[27]研究發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素、HOMA-IR、C反應(yīng)蛋白(CPR)對糖尿病合并冠心病的發(fā)生具有獨(dú)立預(yù)測價(jià)值，并與冠狀動(dòng)脈病變程度密切相關(guān)。Fadaei等[12]將172例就診者分為健康組、單純T2DM、單純冠心病組、T2DM合并冠心病4組，研究發(fā)現(xiàn)T2DM合并冠心病組血清CTRP13和脂聯(lián)素水平最低，而炎性因子(TNF-α、IL-6)水平最高。且TNF-α、IL-6、HOMA-IR是血清CTRP13水平的顯著陰性預(yù)測因子。由上述研究可知，CTRP13可能通過抑制炎癥反應(yīng)及改善IR來保護(hù)血管內(nèi)皮，延緩糖尿病患者大血管病變。一項(xiàng)研究表明，CTRP13經(jīng)PKA/PPARα通路上調(diào)GCH1、BH4表達(dá)及增強(qiáng)eNOS偶聯(lián)，來降低氧化應(yīng)激水平，增加內(nèi)皮NO生成及利用，從而起到保護(hù)糖尿病患者及小鼠內(nèi)皮細(xì)胞功能的作用[28]。由此看來，CTRP13水平下降會(huì)增加冠心病合并糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)，但國內(nèi)外相關(guān)研究尚少，未來需要更多、更深入的研究來探討其具體的作用機(jī)制。

CTRP13在心血管疾病及代謝性疾病中的作用是近幾年關(guān)注的焦點(diǎn)。目前研究指出CTRP13通過內(nèi)皮保護(hù)、胰島素增敏、調(diào)節(jié)能量及糖脂代謝、抗炎等生物學(xué)活性對冠心病、T2DM及其共病的發(fā)生具有保護(hù)作用，有望為代謝性疾病和心血管疾病的診療及新藥開發(fā)提供新策略。但研究仍處于探索階段，尚不完全明確具體分子作用機(jī)制和信號傳導(dǎo)通路，而且國外對CTRP13在T2DM及肥胖中的表達(dá)水平存在爭議。另外，研究存在一定局限性，首先臨床研究多為橫斷面設(shè)計(jì)，不能建立CTRP13與各指標(biāo)的因果關(guān)系，另外當(dāng)前仍缺乏大樣本的人群研究對基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證。因此，未來有必要對CTRP13進(jìn)行多中心、大規(guī)模的前瞻性研究，深入探究其與疾病的相關(guān)性及調(diào)控機(jī)制。