臨床藥師參與1例壞死性筋膜炎患者抗感染治療分析

黃 靜,蔣 凱,張 樂,常 育

0 引言

壞死性筋膜炎是由細菌入侵皮下組織和筋膜引起的急性壞死性軟組織感染,具有起病急、發展迅速、破壞力強、病死率高等特點,常伴有全身毒血癥,死亡率大約12%～35%[1]。疾病早期出現紅斑、腫脹、疼痛,中期因皮膚缺血出現水泡,危重患者可表現感染性休克和多器官功能障礙的癥狀及體征。早期徹底的清創引流以及抗感染治療至關重要。本文就1例壞死性筋膜炎抗感染治療進行分析,并提出臨床藥師的用藥建議。

1 病例資料

患者,男,61歲,75 kg,因“外傷后右側前臂疼痛、腫脹2 d”于5月18日入院。現病史:患者2 d前被孩子咬傷,傷及右前臂內側,右前臂疼痛、流血。昨日疼痛明顯加重,前臂腫脹明顯入院。急診以“前臂感染,骨筋膜室綜合征”收住入院。自發病以來患者神志清,精神差,無頭痛頭暈,無腹脹、腹部不適,無大小便失禁,飲食睡眠可。既往史:既往體健,否認高血壓、糖尿病、冠心病等慢病史。體格檢查:T 37.8 ℃,P 150次/min,R 15次/min,BP 112/80 mmHg。右前臂腫脹明顯,有張力性水泡形成,水泡內容物為血性,右前臂中段內側有咬痕,膿性分泌物滲出,前臂感覺可,右手各指活動可,末梢血運可,橈動脈搏動有力。聽診雙肺呼吸音清,未聞及干濕啰音,心律齊,未聞及病理性雜音。輔助檢查:5月18日降鈣素原(Procalcitonin,PCT)26.81 ng/ml,血常規:白細胞16.87×109/L、血紅蛋白153 g/L、血小板261×109/L、中性粒細胞百分比95 %,肝腎功:丙氨酸氨基轉移酶28 U/L,天冬氨酸氨基轉移酶23 U/L,總膽紅素17.27 μmmol/L,肌酐79.67 μmmol/L。肌紅蛋白2 756 ng/ml,BNP 1 318 pg/ml。臨床診斷:1.右前臂感染;2.右前臂骨筋膜室綜合征;3.右上肢急性壞死性筋膜炎;4.感染性休克。

治療經過:患者入院后,完善相關檢查。患者病情進展迅速,右前臂腫脹明顯,有膿性分泌物滲出,入院當天在全麻下行右上肢感染、急性壞死性筋膜炎切開減張術。術中出現感染性休克,BP 80/40 mmHg,P 140～150次/min,T 39 ℃,術后轉入ICU。入科后快速補液擴容,去甲腎上腺素維持血壓,血液濾過清除炎癥因子、保護臟器(每日8～12 h),營養支持治療。替加環素50 mg q12h ivdrip(首劑加倍)聯合亞胺培南西司他丁1 g q8h ivdrip抗感染。5月21日術中分泌物培養示化膿性鏈球菌(見表1),停用亞胺培南西司他丁,繼續使用替加環素抗感染。肌紅蛋白268 ng/ml,BNP 614.6 pg/ml,停止血液凈化,在此期間患者有間斷發熱。5月22日患者T 38 ℃,血常規:白細胞25.25×109/L、中性粒細胞百分比96.1%,PCT 6.25 ng/ml,肌酐60.95 μmol/L。患者PCT較前好轉,但是血常規較前明顯升高,考慮抗感染治療效果不佳。根據細菌培養結果，臨床藥師建議調整抗菌藥物為青霉素鈉400萬U,5次/d ivdrip聯合奧硝唑0.5 g qd ivdrip抗感染,臨床醫師采納該方案。之后患者體溫逐漸下降,5月25日患者T 36.7 ℃,血常規:白細胞12.38×109/L、中性粒細胞百分比76.1 %,PCT4.16 ng/ml,肌酐45.15 μmol/L。血常規、PCT等感染指標較前明顯好轉,且患者再未發熱。5月26日患者生命體征平穩,轉入普通病房繼續治療。

表1 患者5月21日分泌物培養結果(KB法)

2 分析與討論

2.1 初始抗感染治療療效不佳分析 壞死性筋膜炎的早期徹底清創至關重要,研究表明，早期清創與不及時清創兩者死亡率分別為6%和25%[2],該患者入院后立即行清創術有利于去除滲出液,減少毒素吸收,減少細菌污染,加速肉芽組織生長[3]。該患者是被孩子咬傷引起的壞死性筋膜炎,病原菌的主要來源是孩子口腔及患者皮膚表面的菌群,主要有葡萄球菌屬、鏈球菌屬、嗜血桿菌屬、梭桿菌屬、放線菌屬等[4],早期使用廣譜的抗菌藥物是治療的輔助手段。2014年IDSA皮膚及軟組織治療指南中指出,壞死性筋膜炎感染的病原菌可能是鏈球菌、梭菌屬、需氧菌+厭氧菌引起的感染,應經驗性使用廣譜抗菌藥物,該患者術后給予替加環素聯合亞胺培南西司他丁經驗性的抗感染治療,覆蓋可能的致病菌。

該患者術中出現感染性休克,肌紅蛋白高,入住ICU后給予血液凈化清除炎癥因子,CRRT對抗菌藥物的血藥濃度有一定的影響。一項研究納入了11例腹腔內感染合并急性腎功能損傷使用CRRT的患者,考察替加環素藥代動力學參數以及CRRT的清除率。結果顯示，CRRT對替加環素清除率是中等，約1.69～2.71 L/h,所以接受CRRT治療的患者無需調整劑量[5](該研究是基于腎功能不全時替加環素的清除率)。而該患者入院期間肝腎功正常,CRRT和腎臟都可能清除替加環素,雖然給予一個正常的劑量,但是可能會由于清除過多,導致血藥濃度降低。該患者分泌物培養是化膿性鏈球菌,熱病中指出，替加環素是治療鏈球菌的二線用藥。有報道10位健康受試者的皮膚水皰液中替加環素的AUC0-12h較血清約低26%,相對于血清分布,替加環素在皮膚中的分布更低[6]。替加環素對鏈球菌MIC50為0.03 mg/L,MIC90為0.06 mg/L[7],患者術后給予替加環素50 mg q12h,首劑加倍。但是臨床療效不佳,考慮可能的原因:一方面是替加環素由于清除的增加導致血藥濃度降低;另一方面是替加環素在皮膚軟組織中的分布較低,而該患者有嚴重的皮膚軟組織感染,可能會因為皮膚中替加環素低于有效的抑菌濃度,細菌不能全部清除，導致臨床療效不佳。文獻報道，替加環素雖然能有效地滲透皮膚、軟組織和腹腔內器官,但它在肺和尿液中也有分布,有必要增加每日的劑量來達到有效的血清濃度，以提高療效[8]。

亞胺培南西司他丁對化膿性鏈球菌也有一定的抗菌活性,在腎功能正常患者中主要經腎臟代謝、尿液排泄,易被CRRT清除[9]。該患者亞胺培南西司他丁1 g q8h,雖然在正常的劑量范圍內,但是該患者肝腎功能正常,同時進行CRRT,會進一步加快亞胺培南西司他丁的清除,使血藥濃度降低,對化膿性鏈球菌的臨床療效不佳。

2.2 病原菌明確后抗菌藥物的選擇 患者組織引流液培養為化膿性鏈球菌,此時應從經驗治療調整為針對該病原菌的治療,藥敏結果顯示,該病原菌對青霉素敏感。根據2014年IDSA皮膚軟組織感染診斷和處理的實踐指南推薦:嚴重的壞死性皮膚軟組織感染,在病原菌明確后,對于單一的鏈球菌感染,一線推薦青霉素聯合克林霉素,對于青霉素過敏的患者可選擇萬古霉素、利奈唑胺、達托霉素[10]。雖然萬古霉素、利奈唑胺對鏈球菌有很好的殺菌或抑菌活性,但是不主張首選,以免誘導產生耐藥菌株[11],同時青霉素更安全、經濟。但是對青霉素過敏,或者是多重耐藥的鏈球菌推薦萬古霉素或利奈唑胺。克林霉素的抗菌譜主要是G+球菌和厭氧菌,克林霉素與青霉素聯合加強對革蘭陽性菌的抗菌作用,補充了對厭氧菌的抗菌活性。在芬蘭，克林霉素對化膿性鏈球菌的耐藥率是0.9%～9.2%[12],而亞洲的耐藥率高達94.2%[13],國外克林霉素耐藥率普遍較低,指南中推薦使用克林霉素用于化膿性鏈球菌感染,而國內克林霉素耐藥率較高,該患者藥敏提示對克林霉素耐藥,因此未選擇克林霉素。該患者是孩子咬傷引起的壞死性筋膜炎,雖然細菌培養是化膿性鏈球菌,但是不排除口腔厭氧菌的感染,厭氧菌對送檢率要求較高,雖然此次未培養出厭氧菌,考慮到患者病情較重,青霉素只能覆蓋少數的厭氧菌,因此經驗性給予奧硝唑抗厭氧菌感染。

青霉素對化膿性鏈球菌高度敏感,可廣泛分布于組織、體液中,易透入有炎癥的組織。2014年IDSA指南推薦治療壞死性筋膜炎時青霉素劑量為200～400萬U,q4～6h。說明書推薦青霉素鈉最大日劑量2 000萬U,靜脈滴注大劑量時,可因腦脊液藥物濃度過高導致抽搐、肌肉陣攣、昏迷及嚴重精神癥狀等(青霉素腦病),同時因攝入大劑量鈉鹽而導致心力衰竭。該患者已停止血液濾過治療,肝腎功能正常,無需調整劑量,但感染較嚴重,因此給予青霉素鈉400萬U，5次/d,ivdrip。

患者使用該方案治療3 d后體溫正常,血常規、PCT等感染指標較前明顯好轉,在此期間未發生不良反應,說明該方案有效。

3 討論

該患者為復雜皮膚軟組織感染,雖然替加環素、亞胺培南西司他丁可以用于治療復雜的皮膚軟組織感染,但是臨床治療效果不佳,分析可能的原因是該患者肝腎功能正常,但是同時進行CRRT,替加環素、亞胺培南西司他丁的清除增加,導致療效欠佳。患者分泌物培養是化膿性鏈球菌,選擇在炎性組織分布較廣的青霉素治療,即使是重癥的皮膚軟組織感染,青霉素對化膿性鏈球菌的臨床療效較好。臨床藥師利用自己掌握的藥學知識,與醫師共同制定了安全、經濟、有效的抗感染方案,取得了良好臨床療效。