基于循證藥學評價雙歧桿菌預防早產兒壞死性結腸炎的有效性與安全性

汪鐵山 林娜 區寶琳 林志成

廣東省婦幼保健院藥學部，廣州 511442

壞死性結腸炎（NEC）是一種極易出現在早產兒的消化道疾病，發病率在7%～12%，病死率15%～30%［1］。一般認為腸道過度炎性反應、母乳喂養不耐受和炎癥調節作用減弱等為其主要的發病機制。通過營養干預保護腸黏膜、改變腸道微生態環境、早期微量喂養和干擾腸道損傷信號等手段可預防早產兒NEC的發生。其中，益生菌預防早產兒NEC效果明確［2-5］。但由于益生菌種類繁多、劑量不同、療程不同等因素可影響其預防早產兒NEC的療效，使得結論存在一定的爭議。而雙歧桿菌作為微生態制劑中的重要成員，是人體腸道內的正常菌群，有益于胃腸道的功能調節，是一種益生菌，其發酵代謝產生的各種酸可以有效抑制人體腸道內有害細菌的生長和繁殖［6］。近年來，大量學者對雙歧桿菌預防早產兒NEC的發生進行了許多的研究，但研究結果卻并不相同，尚未達成共識。因此，本研究主要采用循證藥學的薈萃分析方法（meta分析），文獻檢索國內外公開發表的雙歧桿菌預防早產兒NEC的有效性與安全性的研究，首次對雙歧桿菌預防早產兒NEC的有效性與安全性進行評價研究，以期為臨床用藥決策提供參考數據支持。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索方法計算機檢索PubMed、Embase、Cochrane Central Register of Controlled Trials、Medline、CBM和CNKI數據庫；檢索時限從1982年1月至2020年5月止。外文數據庫以英文preterm infants、neonates、bifidobacterium、bifidobacteria、probiotics、sepsis、death為 檢索詞；中文數據庫以早產兒、新生兒、雙歧桿菌、雙歧益生菌、益生菌、膿毒血癥和死亡等為檢索詞。

1.2 納入與排除標準納入標準：研究類型為隨機對照試驗（RCTs）；主要結局指標包括以下任一指標：NEC發生率、膿毒癥發生率和總體病死率。排除標準：不符合上述納入標準的研究；重復發表的研究；非中文和英文文獻。

1.3 評價方法參考Jadad評分標準［7］從隨機序列的產生、分配方案是否隱藏、是否實施盲法、結局資料的完整性、選擇性報告和其他偏倚6個方面對納入的文獻進行方法學質量評價。

1.4 文獻篩選與資料提取文獻篩選與資料數據提取及質量評價均由2名研究者獨立完成并進行交叉核對，如遇分歧則通過討論或與第3方協商解決并最終達成一致。從納入的研究中提取資料主要包含：第一作者、發表年份、國家、出生體質量、胎齡、樣本量大小、NEC發生情況、補充雙歧桿菌方案和主要結局指標（NEC發生率、敗血癥發生率和總病死率）等。

1.5 統計學分析［5-6］采用Review manager 5.0軟件進行統計分析，采用相對風險比（RR）及其95%置信區間（CI）為療效分析統計量，P＜0.05為差異有統計學意義。對納入研究結果間的統計學異質性采用χ2檢驗（檢驗水準為α=0.10），同時結合I2定量判斷異質性的大小，當P≥0.1和I2≤50%時，認為研究結果間無統計學異質性，采用固定效應模型進行meta分析；當P＜0.1和I2＞50%時，認為研究結果間統計學異質性較大，則進一步分析異質性來源，采用隨機效應模型進行meta分析。

2 結 果

2.1 納入文獻初步檢索共檢索到相關研究文獻462篇，根據納入和排除標準逐層篩選，最終納入22項RCTs［8-29］、包括5 847例患兒。其中21項RCTs［8-11，13-29］評價了雙歧桿菌對早產兒NEC發生率的影響，18項RCTs［8-10，12-15，18-27，29］評價了雙歧桿菌對早產兒膿毒血癥發生率的影響，16項RCTs［8-10，13-15，18-27］評價了雙歧桿菌對早產兒總病死率的影響。22項RCTs［8-29］經過Jadad評分，均具有較低的偏倚。見表1。

表1 納入22篇文獻基本特征

2.2 meta分析結果

2.2.1 雙歧桿菌對NEC發生率的影響21項RCTs［8-11，13-29］評價了雙歧桿菌對早產兒NEC發生率的影響，共計5 694例患兒。分析結果表明，雙歧桿菌可有效降低早產兒NEC發生率（RR=0.42，95%CI：0.28～0.63，P＜0.000 1），見圖1。各研究之間進行異質性檢驗結果顯示有實質異質性（I2=40%，P=0.04），因此采用隨機效應模型分析。

圖1 雙歧桿菌對早產兒壞死性結腸炎發生率的影響的森林圖

2.2.2 雙歧桿菌對膿毒血癥發生率的影響18項RCTs［8-10，12-15，18-27，29］評價了雙歧桿菌對早產兒膿毒血癥發生率的影響，共計5 346例患兒。雙歧桿菌組的膿毒血癥發生率與對照組比較，差異無統計學意義（RR=0.87，95%CI：0.73～1.03，P=0.11），見圖2。各研究之間進行異質性檢驗結果顯示有實質異質性（I2=43%，P=0.03），因此采用隨機效應模型分析。

圖2 雙歧桿菌對早產兒膿毒血癥發生率的影響的森林圖

2.2.3 雙歧桿菌對總病死率的影響16項RCTs［8-10，13-15，18-27］評價了雙歧桿 菌 對 早產兒總病 死 率 的影響，共計5 133例患兒。雙歧桿菌可有效降低早產兒總病死率（RR=0.74，95%CI：0.60～0.92，P=0.006），見圖3。各研究之間進行異質性檢驗結果顯示無異質性（I2=29%，P=0.14），因此采用固定效應模型分析。

圖3 雙歧桿菌對早產兒總病死率的影響的森林圖

3 討 論

NEC作為早產兒并發癥，病死率和發病率較高，已成為一種常見的新生兒嚴重胃腸道疾病。盡管新生兒護理和診療得到較大的發展，NEC的發病率、病死率和住院產生的醫療費用成本仍然很高。目前，關于NEC的發病機制說法不一，有研究認為是新生兒腸道菌群失調、益生菌不正確應用和新生兒其他基礎疾病所引起；也有研究表明可能與新生兒胃腸功能不完善和自身免疫系統和循環系統發育不成熟所導致［30］。而雙歧桿菌作為人體腸道內有益菌群的重要組成成員之一，是一種生理性的益生菌，對人體健康發揮著重要的生理功能［31］。嬰幼兒腸道內含有豐富的雙歧桿菌，對嬰幼兒的健康成長具有很大的益處［32］，同時有研究表明益生菌預防早產兒NEC具有一定的療效［33-35］。

本研究共納入22項RCTs，包括5 847例患兒；meta分析結果表明，雙歧桿菌可有效降低早產兒NEC發生率和總病死率，雙歧桿菌組和對照組的膿毒癥發生率差異無統計學意義（P＞0.05）。本研究仍存在一定的局限性：（1）所納入的RCTs異質性較大，需要更多RCTs來進一步證實這個推論；（2）雙歧桿菌種類、雙歧桿菌治療周期、給藥方式等均可能影響meta分析結果；（3）所納入的早產兒出生體質量和胎齡不一致，影響meta分析結果；（4）接受不同治療方案和住院時長等均可能影響meta分析結果。

綜上所述，本研究發現雙歧桿菌可有效、安全預防早產兒NEC發生，并降低早產兒總病死率，但由于納入的RCTs異質性較大，還需要更多大樣本量的多中心、隨機化、雙盲的對照試驗來進一步證實雙歧桿菌預防早產兒NEC的有效性和安全性。