急性缺血性卒中靜脈溶栓后遠隔部位腦出血的臨床特征和預后分析

王振，徐偉，賀國華，胡玨，馮鐵橋，童洋萍，徐桂蘭，肖慧，易海波，宋治

靜脈溶栓是目前最為有效的治療急性腦梗死的措施之一[1-2]。出血轉化（hemorrhagic transformation，HT）是靜脈溶栓后雖不常見但嚴重的并發癥[3]。多數出血轉化位于梗死灶內，但也可發生于梗死灶之外的部位，稱為遠隔部位腦出血（remote parenchymal hemorrhage，rPH）。國外文獻報道rPH的發生率略低于梗死灶內出血，為1.3%～3.7%[4]，國內相關研究較少[5]。本研究回顧性分析近年來本中心靜脈溶栓后發生出血轉化的病例，探討其中發生rPH患者的臨床、影像學特征及預后。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2016年1月-2020年4月長沙市中心醫院連續注冊登記的接受靜脈溶栓的急性腦梗死患者。靜脈溶栓方法參考《中國急性缺血性卒中診治指南2018》[1]。阿替普酶的劑量根據溶栓醫師的判斷選擇0.9 mg/kg或0.6 mg/kg。

納入標準：①年齡＞18歲；②符合《中國急性缺血性卒中診治指南2018》[1]中急性腦梗死的診斷標準；③在癥狀出現4.5 h內開始溶栓治療。排除標準：①接受橋接血管內治療；②溶栓后48 h內未復查頭部CT或MRI；③接受尿激酶溶栓治療。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集 收集下列資料：①人口學變量：年齡、性別。②腦血管危險因素：高血壓、血脂異常、糖尿病、心房顫動、吸煙、既往腦梗死或TIA、缺血性心臟病、頸動脈狹窄、抗血小板或抗凝藥物使用史。③臨床特征：基線NIHSS評分、發病到溶栓時間、溶栓至惡化時間、溶栓前血壓。④實驗室檢查資料：溶栓前隨機血糖、血小板計數、凝血常規（包括纖維蛋白原）以及溶栓后24 h內復查的凝血常規。⑤影像學資料：溶栓前CT平掃上有無陳舊性缺血性病灶，溶栓后復查CT所示的出血部位、出血量、是否為多灶性出血，溶栓后MRI所示的腦白質疏松程度。腦白質疏松程度評估方法如下：根據FLAIR序列顯示的高信號，選擇Fazekas量表[6]分別對腦室旁及深部白質進行評分，并將兩者分數相加，0～2分定義為無腦白質疏松或輕度腦白質疏松，3～6分定義為中重度腦白質疏松。⑥TOAST病因分型、牛津郡社區卒中研究（Oxfordshire Community Stroke Project，OCSP）分型。⑦治療方案：發生出血轉化后有無停用抗血小板聚集藥物、有無手術治療以及其他特殊治療。⑧預后情況：在發病90 d通過電話或面對面門診隨訪，采用mRS評估患者功能預后情況，mRS＜2分為預后良好，mRS≥2分為預后不良，6分為死亡。

1.2.2 出血轉化的定義及分型 出血轉化的定義：腦梗死發生后靜脈溶栓前頭顱CT未發現出血，而溶栓后48 h內復查頭顱CT或MRI時發現有顱內出血。

出血轉化分型采用Heidelberg分型[7-8]，根據出血性梗死（hemorrhage infarct，HI）、腦實質血腫（parenchymal hematoma，PH）和不同部位出血，具體分為：1a：HI-1型，沿梗死灶邊緣小點狀出血，無占位效應；1b：HI-2型，梗死灶內片狀無占位效應出血或多個融合的點狀出血，無占位效應；1c：PH-1型，血腫＜梗死面積的30%，并有輕微占位效應的出血；2：血腫超過梗死面積的30%，有明顯占位效應；3a：遠離腦梗死區域（遠隔部位）的腦實質出血；3b：腦室內出血；3c：蛛網膜下腔出血；3d：硬膜下出血。

遠隔部位腦實質出血[7]的定義：靜脈溶栓后在無可視化缺血性損傷的腦實質內出現單個或多個遠離本次缺血性卒中責任病灶的出血性病變。rPH進一步分為rPH-1型和rPH-2型[9]，rPH-1型指遠離實際梗死部位的小型或中型血凝塊，可存在輕度占位效應；rPH-2型指遠離實際梗死部位的大型、融合性、致密血凝塊，可存在明顯占位效應。根據出血位置不同，rPH分為腦葉出血和深部出血[10]，前者是指選擇性累及大腦皮質、皮質下白質或二者并存，后者指位于基底節、丘腦、內囊、外囊、胼胝體、深部或腦室旁白質、腦干和小腦的出血。

癥狀性出血轉化[7]的定義為新發的顱內出血，并伴有以下任何一種情況：①NIHSS評分增加＞4分；②NIHSS評分量表中條目1評分（即意識評分）增加＞2分；③癥狀惡化導致需氣管插管、去骨瓣減壓手術或腦室外引流等。

1.3 統計學方法 應用SPSS 22.0統計學軟件對資料采用描述性統計分析。對于計量資料，符合正態分布采用表示，非正態分布采用M（P25～P75）表示。計數資料采用例數（%）表示。

2 結果

2.1 研究人群特征及出血轉化各亞型的分布情況 本中心在2016年1月-2020年4月共有453例急性腦梗死患者接受了靜脈溶栓治療，排除67例接受橋接血管內治療，5例48 h內未復查頭部CT或MRI，5例采用尿激酶溶栓，最終納入376例患者。其中男性238例（63.3%），平均年齡為65.0±13.2歲。溶栓前NIHSS評分的中位數為6（3～12）分，發病到靜脈溶栓時間的中位數為152（112～203.5）min。

共有31例（8.2%）患者發生出血轉化，出血轉化各亞型的頻數分布見圖1，共有10例患者發生遠隔部位腦出血，在所有靜脈溶栓患者rPH的發生率為2.7%（10/376），rPH占全部出血轉化的32.3%（10/31）。

圖1 靜脈溶栓后發生出血轉化各亞型的頻數分布圖

2.2 遠隔部位出血患者的臨床特征及預后 10例發生rPH患者的詳細資料見表1，典型病例見圖2～圖4，其中男性9例，女性1例，平均年齡69.5±8.6歲，溶栓前NIHSS評分中位數為4.5（3～9）分，發病到靜脈溶栓時間的中位數為212（177～229）min。7例為前循環梗死，3例為后循環梗死。TOAST病因分型：4例為大動脈粥樣硬化型，4例為小動脈閉塞型，2例為原因不明型。

表1 10例靜脈溶栓后發生遠隔部位腦出血患者的臨床特征及預后

圖2 發生遠隔部位出血的病例2溶栓前后相關影像檢查

圖3 發生遠隔部位出血的病例3溶栓后相關影像檢查

圖4 發生遠隔部位出血的病例10溶栓后相關影像檢查

腦血管危險因素：4例伴有高血壓，3例有高脂血癥，1例伴有糖尿病，2例伴有冠心病，9例有吸煙嗜好，2例有卒中病史，4例有規律服用抗血小板藥物史。此外，有2例患者伴有出血灶對側頸內動脈起始部重度狹窄。

實驗室檢查和影像特征：溶栓前血小板計數、隨機血糖、凝血常規均正常。溶栓后24 h內有6例患者復查凝血常規，其中有2例患者纖維蛋白原濃度明顯下降（分別降至0.5 g/L和0.3 g/L）。6例患者溶栓前CT平掃上有陳舊性梗死病灶。8例患者溶栓后行MRI檢查，其中有5例患者FLAIR序列提示有中重度腦白質疏松，Fazekas評分分別為3、4、4、5、5分。

出血部位：10例rPH患者，8例位于腦葉，其中單純枕葉出血3例，單純額葉出血2例，出血累及多個腦葉3例，其中有2例合并蛛網膜下腔出血，1例出血破入側腦室；另外2例rPH為深部出血，其中1例位于基底節，1例位于外囊區。4例患者為多灶性遠隔部位腦出血。2例為rPH-2型，為癥狀性出血轉化，分別發生在溶栓后2小時8分和6小時20分，其余8例為rPH-1型，為無癥狀性出血轉化。

出血量：出血量＜5 mL者6例，6～10 mL者2例，＞10 mL者2例。

治療：4例患者沒有調整治療方案，按常規缺血性卒中靜脈溶栓后方案治療；4例患者暫停使用抗血小板藥物；2例患者出血量較大，家屬拒絕手術，予以脫水降顱壓治療，沒有使用抗血小板藥物。

預后：8例rPH-1型患者中有6例（60.0%）90 d功能預后良好，另外2例（20.0%）rPH-1型也為無癥狀性出血轉化，因腦梗死導致的神經功能缺損重（基線NIHSS評分分別為12和9分），90 d功能預后不良（mRS分別為4和3分）。2例（20.0%）rPH-2型患者均死亡。

3 討論

在靜脈溶栓后出血轉化各亞型分布中，遠隔部位腦出血的發生率略低于梗死灶內出血，約占所有出血轉化的1/3[9]。既往研究從美國國立神經疾病和卒中研究院急性卒中靜脈溶栓試驗（National Institute of Neurological Disorders and Stroke，NINDS）[11]、歐洲協作性急性卒中溶栓試驗（European Cooperative Acute Stroke Study，ECASS）Ⅰ/Ⅱ[12]、歐洲卒中靜脈溶栓安全實施的監測研究（Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study，SITS-MOST）[13]到最近Drelon等[14]的研究報道，rPH的發生率從1.3%～3.7%不等。本研究顯示HT的發生率為8.2%，rPH的發生率為2.7%，占全部HT的32.3%，與既往文獻報道基本一致。

rPH發生在缺血責任病灶以外，因此推測rPH的發病機制、危險因素與梗死灶內出血不同。Drelon等[14]在41個rPH病灶中，發現有17個（41%）病灶發生在先前存在的腦部病變內（6個腦微出血、6個陳舊性梗死和1個近期腦梗死、4個腦白質高信號區域），因此認為rPH主要發生在先前存在的腦部病變中。Curtze等[15]和Chen等[16]均發現腦白質疏松越嚴重，發生rPH的風險越高。本研究中，6例（6/10）患者溶栓前CT上可見陳舊性腦梗死灶，5例（5/8）患者磁共振FLAIR序列提示有中重度腦白質疏松，與文獻報道基本一致。以上研究提示，先前存在的腦部病變如腦白質高信號、腦淀粉樣血管病、腦微出血、近期無癥狀腦梗死等都是發生rPH的影像學方面危險因素。另外，本組病例中有2例患者溶栓后血纖維蛋白原濃度明顯下降，分別降至0.5 g/L和0.3 g/L，降低幅度達到89.3%和95.1%。Vandelli等[17]監測104例急性缺血性卒中靜脈溶栓治療后2 h纖維蛋白原水平，發現低纖維蛋白原組[＜2 g/L和（或）下降幅度≥25%]患者出血轉化率（包括遠隔部位腦出血和梗死灶內出血）顯著高于正常纖維蛋白原組（43.9%vs9.5%，P＜0.01）。因此靜脈溶栓治療后有必要早期評估血纖維蛋白原水平，可有助于識別高出血風險患者。本組病例中還有2例患者在責任病灶側伴有重度頸動脈狹窄，但溶栓后卻在對側出現出血轉化，關于此方面文獻未見相關報道，具體機制不明，推測由于病灶側頸動脈重度狹窄、腦灌注不足、對側腦血流量代償性增多及阿替普酶在對側大腦分布相對增多所致。

既往文獻報道的rPH多發生在中、重度卒中患者，基線NIHSS評分較高。國外文獻報道顯示發生rPH患者的基線NIHSS評分中位數在12～17分不等[14，18-19]；國內Chen等[16]報道17例發生rPH患者的基線NIHSS評分為14（7～16.5）分。本組發生rPH患者基線NIHSS評分為4.5（3～9）分，比既往文獻報道的低，提示rPH的發生機制可能與梗死灶內出血不同，與腦梗死的嚴重程度不一定呈正相關，即使是中度或輕型卒中患者溶栓后也可能發生rPH。本組發生rPH患者中7例使用標準劑量（0.9 mg/kg）的阿替普酶，但有3例患者即使使用小劑量（0.6 mg/kg）阿替普酶也發生了rPH，可見影響出血轉化的因素是多方面的。

本組10例rPH患者中，男性患者和吸煙者比例高，與既往文獻[4，18-19]報道的并不一致，可能與不同卒中中心的病例來源不同有關。

本組rPH患者的出血部位主要位于腦葉（8/10），腦深部出血僅有2例，與文獻報道的基本一致[18]。Prats-Sanchez等[10]研究發現靜脈溶栓后腦葉rPH與腦深部rPH可能具有不同的發病機制，腦葉rPH與淀粉樣蛋白沉積的影像標志物（腦微出血、嚴重腦白質疏松）有關；而腦深部rPH與溶栓后24 h內的高血壓有關。

文獻報道rPH轉歸較差，常伴有早期神經功能惡化。Martinez-hernandez等[19]總結了7例rPH患者，5例為癥狀性腦出血，所有患者3個月時均預后不良（mRS≥2分），其中4例死亡；Gao等[18]分析9例靜脈溶栓后rPH患者，2例為癥狀性腦出血，這兩例均死亡。國內周金方等[5]報道6例癥狀性rPH，3例死亡，1例呈植物狀態，所有患者mRS評分≥2分。本研究10例rPH患者中，2例為癥狀性腦出血，這兩例均死亡，均為rPH-2型。但本研究中8例rPH-1型患者，預后相對較好，均為無癥狀性出血轉化，其中有6例90 d功能預后良好，僅有2例患者因腦梗死導致的神經功能缺失重，功能預后不良。

本研究有一些局限性：本研究為單中心回顧性觀察性研究，因rPH的發生率低，使得本研究rPH患者的樣本量相對較小，不能對各相關因素以及rPH對臨床預后的影響進行統計推斷分析，因此本研究的結論還需要進一步擴大樣本、采用多中心研究去證實。

綜上所述，rPH是急性缺血性卒中靜脈溶栓后一種不常見的并發癥，發病機制及危險因素可能與梗死灶內出血不同，多位于腦葉，rPH-2型患者轉歸差，病死率高。對于先前存在腦部病變的患者更易發生出血轉化，包括遠隔部位腦出血，因此，臨床行靜脈溶栓治療時，應早期識別出血風險高危患者，平衡好溶栓獲益和風險，以使患者獲得更佳的臨床預后。

【點睛】遠隔部位腦出血（rPH）是急性腦梗死患者靜脈溶栓后一種少見的并發癥，常易發生于先前存在腦部病變的患者；rPH的發病機制及危險因素可能與梗死灶內出血不同，多位于腦葉；rPH-2型患者臨床預后較差。