腦脊液寡克隆區帶、24小時鞘內IgG合成率及IgG指數在腦脊膜血管型神經梅毒診斷中的應用研究

何艷群，許東梅，王雅杰，李晶晶，黃宇明（*第一作者）

梅毒是由梅毒螺旋體引起的一種全身系統性傳染病，梅毒螺旋體在梅毒早期即可侵入神經系統[1]。腦脊膜血管型神經梅毒是由梅毒螺旋體感染導致的中樞神經系統中小動脈血管炎，約占所有神經梅毒病例的25%，主要病理表現為中樞神經系統中小動脈炎引起的血栓形成或梗死，可導致卒中和脊髓缺血性病變[2-4]。腦脊液寡克隆區帶（oligoclonal bands，OCB）、24 h鞘內IgG合成率及IgG指數均為中樞神經系統體液免疫反應的重要檢測指標，在臨床中主要用于多發性硬化癥的診斷[5-6]。梅毒螺旋體在中樞神經系統亦可誘導產生病原體特異性IgG，然而上述指標很少應用于腦脊膜血管型神經梅毒的診斷[1]。本研究通過對OCB、24 h鞘內IgG合成率、IgG指數與臨床常用的腦脊液甲苯胺紅不加熱血清試驗（toluidine red unheated serum test，TRUST）結果進行對比，分析上述檢查指標在腦脊膜血管型神經梅毒患者中的陽性率及假陰性率，以期為腦脊膜血管型神經梅毒探尋新的實驗室診斷指標。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2014年6月-2019年6月于首都醫科大學附屬北京地壇醫院神經內科連續住院的腦脊膜血管型神經梅毒患者的臨床資料。本研究經首都醫科大學附屬北京地壇醫院倫理委員會批準，批準文號：京地倫科字（2017）第（025）-01號。

患者入組標準：①確診梅毒患者（血清梅毒螺旋體顆粒凝集試驗及熒光螺旋體抗體吸收試驗陽性）；②腦脊液TRUST檢查陽性或白細胞計數＞5×106/L或蛋白量＞45 mg/dL；③有單側肢體無力、言語不清、雙下肢無力、二便障礙等卒中樣癥狀；④神經影像學檢查結果顯示顱內或脊髓缺血性病灶及血管節段性狹窄；⑤住院期間進行了OCB、24 h鞘內IgG合成率、IgG指數等檢查且有明確結果。

排除標準：①病歷記錄不完整，檢查結果不齊全；②非感染原因導致的顱內缺血性病灶或TIA。

1.2 臨床資料收集 收集入組患者的性別、年齡、腦脊液TRUST檢查結果，血清及腦脊液白蛋白、IgG、OCB及特異性OCB檢查等資料。腦脊液IgG指數計算公式為：（腦脊液IgG/血清IgG）/（腦脊液白蛋白/血清白蛋白）；24 h鞘內IgG合成率計算公式為：[（腦脊液IgG－血清IgG/369）－（腦脊液白蛋白－血清白蛋白/230）（血清IgG/血清白蛋白）×0.43]×5[5]。

1.3 各項檢查陽性結果判斷和假陰性率計算 腦脊液OCB陽性判定：腦脊液OCB陽性且血清OCB陰性，或腦脊液及血清OCB均陽性且腦脊液特異性OCB陽性（排除血清及腦脊液OCB陽性，而腦脊液特異性OCB為陰性的患者）[7]。24 h鞘內IgG合成率參考值為-9.9～3.3 mg/d，＞3.3 mg/d提示存在鞘內合成，為陽性結果；IgG指數＞0.7時視為異常[5，8]。因本研究納入的均為臨床確診患者，故上述檢查指標為陰性結果時即為假陰性。假陰性率（漏診率）=（假陰性患者數/患者總數）×100%。

1.4 統計學方法 應用SPSS 17.0統計軟件對數據進行分析，計數資料采用率（%）表示，不同指標的陽性率和假陰性率之間的比較采用Fisher確切概率檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

研究共納入腦脊膜血管型神經梅毒患者102例，其中男性85例，女性17例，平均年齡為52.1±10.0歲，神經影像學檢查結果均顯示顱內或脊髓缺血性病灶及血管節段性狹窄（圖1～圖2）。

圖1 腦脊膜血管型神經梅毒患者典型頭顱MRI表現

圖2 腦脊膜血管型神經梅毒患者典型頭頸部CTA表現

OCB、24 h鞘內IgG合成率、IgG指數陽性的病例數分別為95例（93.1%）、95例（93.1%）和93例（91.2%），診斷陽性率均高于TRUST檢查的陽性率（73例，71.6%），差異有統計學意義（均P＜0.001）。腦脊液OCB、24 h鞘內IgG合成率、IgG指數假陰性的病例數分別為7例（6.9%）、7例（6.9%）和9例（8.8%），假陰性率均低于TRUST的假陰性率（22例，21.6%），差異均有統計學意義（均P＜0.001）（表1～表3）。

表1 腦脊液OCB與TRUST檢測結果比較

表2 腦脊液24 h鞘內IgG合成率與TRUST檢測結果比較

表3 腦脊液IgG指數與TRUST檢測結果比較

3 討論

梅毒是我國最常見的性傳播疾病之一，神經梅毒是梅毒的重要并發癥，其診斷困難，需綜合考慮梅毒血清學、臨床表現及腦脊液檢查結果[9-10]。目前腦脊液性病研究實驗室玻片試驗（venereal disease research laboratory test，VDRL）是神經梅毒的主要診斷方法，具有極高的特異性，試驗結果提示陽性且排除樣品污染后即可確診為神經梅毒，但由于VDRL存在抗原不穩定、國內尚無官方批準的商業化試劑等原因，我國通常以腦脊液TRUST檢查代替VDRL檢查作為神經梅毒實驗室診斷的主要依據[11-13]。本研究對腦脊膜血管型神經梅毒患者腦脊液OCB、24 h鞘內IgG合成率、IgG指數及TRUST檢查結果進行了回顧性分析，對比了上述指標的診斷陽性率及漏診率，為尋找腦脊膜血管型神經梅毒新的實驗室診斷指標，提高其診斷率提供了一定的科學依據。

目前腦脊液OCB和IgG指數是檢測中樞神經系統Ig合成的主要手段，分別可以定性和定量地反映鞘內的IgG合成[5-6]。雖然有研究顯示腦脊液OCB不適合作為神經梅毒的檢測方法，而IgG指數主要用于排除梅毒螺旋體的中樞神經系統感染，但神經梅毒臨床表現多樣，且多數神經梅毒患者表現為無癥狀神經梅毒，這些指標對本研究所側重的腦脊膜血管型神經梅毒的診斷價值尚無定論[13-14]。本研究結果顯示腦脊膜血管型神經梅毒患者腦脊液TRUST檢查陽性率為71.6%，與Zhu等[15]的研究結果（約76.2%）相似。腦脊液OCB陽性率及IgG指數異常率分別為93.1%及91.2%，均顯著高于TRUST陽性率，與Liu等[16]的研究結果一致。此外腦脊液OCB及IgG指數檢查的漏診率均低于TRUST，且與TRUST分別進行比較后雙陽性病例均為73例（與TRUST陽性病例數一致），提示腦脊液TRUST陽性患者腦脊液中OCB及IgG指數檢測結果均為陽性（或異常），由于入組患者均可明確診斷為腦脊膜血管型神經梅毒，因此本研究結果可推斷腦脊液OCB及IgG指數在腦脊膜血管型神經梅毒患者的診斷中敏感性優于TRUST，即當梅毒患者卒中樣發病且有神經影像學支持時，無論腦脊液TRUST檢查是否陰性，如OCB和（或）IgG指數檢測結果為陽性（或異常），則該患者有較大可能為腦脊膜血管型神經梅毒。

24 h鞘內IgG合成率考慮并校正了血清Ig水平和血腦屏障損傷對鞘內IgG水平的影響，是監測中樞神經系統內源性免疫反應的定量指標，然而目前尚未見24 h鞘內IgG合成率應用于神經梅毒診斷的報道[17]。本研究結果顯示24 h鞘內IgG合成率檢查與TRUST檢查的雙陽性病例數均與OCB檢查相同，且24 h鞘內IgG合成率與OCB試驗結果一致率為100%，與方明[18]研究結果基本一致，即血腦屏障正常或僅有輕度破壞時，24 h鞘內IgG合成率的診斷價值與OCB無顯著差異，優于IgG指數，基于以上結果，提示24 h鞘內IgG合成率可作為腦脊膜血管型神經梅毒的實驗室診斷依據。

本研究樣本量較少，且為回顧性分析，各項檢查指標的操作標準未統一，還需在今后的工作中進行前瞻性、擴大樣本量的研究，進一步驗證本研究結果。

【點睛】本研究通過對腦脊膜血管型神經梅毒患者進行回顧性分析，發現腦脊液OCB、24 h鞘內IgG合成率及IgG指數均可用于腦脊膜血管型神經梅毒的診斷，與現有主要診斷指標TRUST相比，可有效降低漏診率。