50mg阿司匹林腸溶緩釋片在輕型缺血性卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級(jí)預(yù)防中的安全性與有效性研究

于逢春，祁艷艷，張敬，高兵，王雪紅，趙鳳麗，王素麗，方之勇，喬淑冬，畢齊

輕型缺血性卒中和TIA是常見(jiàn)的卒中類(lèi)型，國(guó)內(nèi)每年新發(fā)卒中300余萬(wàn)例，約30%屬于輕型缺血性卒中或TIA[1-6]。輕型缺血性卒中和TIA不僅發(fā)病率高，而且具有較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，因此二級(jí)預(yù)防極為重要[6-9]。阿司匹林在卒中二級(jí)預(yù)防中具有重要作用，被各國(guó)指南廣泛推薦，但其出血風(fēng)險(xiǎn)及相關(guān)不良反應(yīng)也備受關(guān)注[10-12]。研究顯示，高齡、女性、低體重、伴有胃腸疾病等患者應(yīng)用阿司匹林后出血風(fēng)險(xiǎn)及胃腸不良反應(yīng)明顯增加[13-17]。一項(xiàng)納入了13項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究的meta分析顯示，與安慰劑組比較，非癥狀性心血管病患者應(yīng)用低劑量阿司匹林（81～100 mg）后顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)增高，其中亞裔或低體重指數(shù)人群的顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)增高更顯著[18]。本研究旨在對(duì)比不同劑量阿司匹林（50 mgvs100 mg）在輕型卒中和TIA二級(jí)預(yù)防中的有效性及安全性，以期為低劑量阿司匹林臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 本研究為前瞻性、多中心、隨機(jī)、開(kāi)放、平行對(duì)照、非劣效性設(shè)計(jì)，2018年1月-2019年12月在國(guó)內(nèi)21家分中心連續(xù)納入符合入排標(biāo)準(zhǔn)的病例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①非心源性輕型卒中和TIA患者，其中TIA患者ABCD2評(píng)分≥4分，輕型卒中患者NIHSS評(píng)分≤3分；②21 d≤入組時(shí)病程≤90 d；③此次發(fā)病前mRS評(píng)分≤1分；④年齡≥45歲；⑤患者及家屬同意參與研究并簽署知情同意書(shū)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①阿司匹林過(guò)敏或禁忌；②有明確的出血風(fēng)險(xiǎn)如糜爛性胃炎、消化性潰瘍等，或有消化道、顱內(nèi)出血史等；③各種原因需聯(lián)合其他抗血小板或抗凝治療，如支架術(shù)后、心房顫動(dòng)、下肢靜脈血栓、冠狀動(dòng)脈狹窄＞50%、顱內(nèi)外血管狹窄＞75%等；④預(yù)計(jì)不能持續(xù)使用抗血小板藥物12個(gè)月者；⑤嚴(yán)重心臟、腎臟或肝臟疾病、血液系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤等；⑥近3個(gè)月內(nèi)參加其他藥物臨床試驗(yàn)者；⑦服用其他非甾體類(lèi)抗炎藥或激素者；⑧入組時(shí)血小板計(jì)數(shù)超出正常值范圍者；⑨研究者判定不適合參加本研究者。

本研究經(jīng)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院倫理委員會(huì)審查通過(guò)。

1.2 分組及治療方法 利用SAS 9.4統(tǒng)計(jì)軟件產(chǎn)生的隨機(jī)編碼數(shù)字表，將入組患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，試驗(yàn)組每晚口服阿司匹林腸溶緩釋片（每片50 mg，山東新華制藥股份有限公司）50 mg，共持續(xù)52周；對(duì)照組每晚口服阿司匹林腸溶片（每片100 mg，拜耳醫(yī)藥保健有限公司）100 mg，共持續(xù)52周。

1.3 數(shù)據(jù)收集及隨訪(fǎng) 收集患者入組時(shí)的基線(xiàn)資料，包括年齡、性別等人口學(xué)信息；入院時(shí)BMI、收縮壓、舒張壓等體檢指標(biāo)；既往冠心病、慢性阻塞性肺疾病、高血壓、糖尿病、高脂血癥病史及吸煙情況等血管危險(xiǎn)因素；卒中類(lèi)型（輕型卒中或TIA）、病程、輕型卒中患者入院時(shí)NIHSS、TIA患者ABCD2評(píng)分等臨床指標(biāo)。本研究中吸煙定義：截至入組前有規(guī)律性或不規(guī)律性吸煙史且未戒煙。

隨訪(fǎng)時(shí)長(zhǎng)為52周，分別于基線(xiàn)（入組時(shí)）、治療后12周、24周、52周4個(gè)訪(fǎng)視時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行門(mén)診訪(fǎng)視。若遇特殊情況（如新型冠狀病毒疫情管控），進(jìn)行電話(huà)訪(fǎng)視或上門(mén)訪(fǎng)視。

如受試者完成方案規(guī)定的治療及治療期檢查和評(píng)分，并完成治療訪(fǎng)視52周結(jié)束后所有安全性評(píng)價(jià)，則該受試者可視為完成病例。如受試者治療和隨訪(fǎng)期間卒中或TIA復(fù)發(fā)、發(fā)生嚴(yán)重負(fù)性心臟事件、中度和重度出血可停藥結(jié)束試驗(yàn)，完成安全性檢查，按完成病例處理。

有效性指標(biāo)：①主要終點(diǎn)事件：卒中復(fù)發(fā)，包括缺血性卒中、出血性卒中及TIA復(fù)發(fā)。②次要終點(diǎn)事件：主要負(fù)性心臟事件（major adverse cardiovascular events，MACE），包括心絞痛、心肌梗死、急性冠脈綜合征、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療、冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)；全因死亡。

安全性指標(biāo)包括不良事件和不良反應(yīng)。

不良事件：是指藥物治療期間所發(fā)生的任何不利的醫(yī)學(xué)事件，發(fā)生日期（或者嚴(yán)重程度增加的日期）在暴露于試驗(yàn)藥品第1天或之后，且不遲于最后1次使用試驗(yàn)用藥后7 d內(nèi)的事件，但該事件并非一定與用藥有因果關(guān)系。本研究中不良事件包括出血不良事件、嚴(yán)重出血不良事件和導(dǎo)致退出試驗(yàn)出血不良事件。出血不良事件：是指身體任何部位的出血事件，出血嚴(yán)重程度按照出血學(xué)術(shù)研究聯(lián)合會(huì)（bleeding academic research consortium，BARC）評(píng)分評(píng)定[5]。嚴(yán)重出血不良事件：BARC評(píng)分在3型及以上者為嚴(yán)重出血不良事件。導(dǎo)致退出試驗(yàn)出血不良事件：因發(fā)生出血不良事件而導(dǎo)致患者退出試驗(yàn)。

不良反應(yīng)：研究者根據(jù)不良事件與研究藥物的因果關(guān)系判定不良事件與研究藥物的關(guān)系，判定結(jié)果分為肯定有關(guān)、很可能有關(guān)、可能有關(guān)、可能無(wú)關(guān)、無(wú)法評(píng)價(jià)，當(dāng)判定結(jié)果為肯定有關(guān)、很可能有關(guān)、可能有關(guān)、無(wú)法評(píng)價(jià)時(shí)即為不良反應(yīng)。不良反應(yīng)中與出血相關(guān)的事件則為出血不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SAS 9.4統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)本研究數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，假設(shè)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，各組間整體比較檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 本研究共納入患者600例，按照1∶1比例分為試驗(yàn)組及對(duì)照組。因失訪(fǎng)及違背方案等原因剔除受試者共計(jì)33例，其中試驗(yàn)組13例（4.33%），對(duì)照組20例（6.67%），兩組脫落受試者及剔除受試者的組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。最終納入統(tǒng)計(jì)的受試者共567例，試驗(yàn)組287例，中位年齡62（45～85）歲，對(duì)照組280例，中位年齡61（45～82）歲。輕型卒中517例，TIA 50例。

2.2 兩組基線(xiàn)資料比較 試驗(yàn)組女性比例高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其余兩組間基線(xiàn)資料的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。

表1 試驗(yàn)組與對(duì)照組基線(xiàn)指標(biāo)比較

2.3 兩組有效性指標(biāo)比較 兩組間主要終點(diǎn)事件（卒中復(fù)發(fā)）及次要終點(diǎn)（MACE事件發(fā)生率及全因死亡率）的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2）。

表2 試驗(yàn)組與對(duì)照組有效性指標(biāo)比較

卒中復(fù)發(fā)率非劣效檢驗(yàn)結(jié)果顯示，試驗(yàn)組和對(duì)照組卒中復(fù)發(fā)率差值為-0.0011，95%CI為-0.0300～0.0278，上限值小于非劣效界值0.05，提示試驗(yàn)組非劣于對(duì)照組結(jié)論成立。

2.4 兩組安全性指標(biāo)比較 研究過(guò)程中發(fā)生不良事件共53例，其中試驗(yàn)組27例（9.41%），對(duì)照組26例（9.29%）。研究期間共7例受試者發(fā)生不良反應(yīng)7例次，均為出血相關(guān)事件，其中試驗(yàn)組3例受試者發(fā)生不良反應(yīng)3例次，均為潛血陽(yáng)性；對(duì)照組4例受試者發(fā)生不良反應(yīng)4例次（潛血陽(yáng)性2例次、血尿癥1例次，胃潰瘍出血1例次）。兩組不良事件和不良反應(yīng)發(fā)生率的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究期間共發(fā)生2例嚴(yán)重不良事件，均在對(duì)照組，分別是骨折和缺血性卒中復(fù)發(fā)后死亡，但對(duì)照組與試驗(yàn)組嚴(yán)重不良事件發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表3）。

表3 試驗(yàn)組與對(duì)照組不良事件/不良反應(yīng)比較

3 討論

關(guān)于低劑量阿司匹林抗血栓作用研究已有很多相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。一項(xiàng)納入11項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究的meta分析顯示，對(duì)于既往TIA或卒中患者，阿司匹林（50～1500 mg/d）與安慰劑對(duì)照組比較，可以降低約15%的卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，且并非劑效相關(guān)[19]。基礎(chǔ)研究則顯示，阿司匹林40～50 mg/d即能抑制78%以上血栓素A2生成[20-21]。荷蘭TIA試驗(yàn)（Dutch transient ischemic attack trial，Dutch TIA）、抗栓試驗(yàn)協(xié)作組（antithromboic trialists＇collaboration，ATT）薈萃分析顯示，口服阿司匹林30～50 mg/d時(shí)降低心血管事件和心血管死亡的作用不劣于大劑量阿司匹林[22-23]。

本研究經(jīng)過(guò)52周隨訪(fǎng)，結(jié)果顯示對(duì)于輕型卒中和TIA患者，每日50 mg阿司匹林預(yù)防卒中和TIA復(fù)發(fā)的效果并不劣于每日100 mg阿司匹林。此外，試驗(yàn)組與對(duì)照組的MACE及全因死亡率無(wú)顯著差異。本研究結(jié)果提示阿司匹林50 mg的療效不劣于100 mg阿司匹林，低劑量阿司匹林對(duì)卒中預(yù)防有效。因此，在臨床療效相當(dāng)情況下，對(duì)于卒中預(yù)防而言，每日50 mg阿司匹林可能是很好的選擇，且低劑量阿司匹林更容易被患者所接受。

在衡量藥物有效性同時(shí)，藥物不良反應(yīng)也是需要考慮的因素。阿司匹林的不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)、胃腸道出血、顱內(nèi)出血等，一旦發(fā)生出血等不良事件，將降低患者的凈獲益[19]。本研究對(duì)安全性事件的統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，試驗(yàn)組與對(duì)照組中不良事件和不良反應(yīng)發(fā)生率均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但2例嚴(yán)重不良不良事件均發(fā)生在對(duì)照組。

應(yīng)用阿司匹林的安全性問(wèn)題，除了與劑量相關(guān)，還與患者的年齡、BMI等因素密切相關(guān)[10-12]。其中年齡是阿司匹林相關(guān)出血的重要危險(xiǎn)因素，高齡患者應(yīng)用阿司匹林后的出血風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。2014年發(fā)表的一項(xiàng)一級(jí)預(yù)防研究對(duì)14 464例應(yīng)用阿司匹林（100 mg/d）的60～85歲患者進(jìn)行了隨訪(fǎng)，結(jié)果顯示應(yīng)用100 mg/d阿司匹林作為一級(jí)預(yù)防措施顯著增加了患者顱外出血風(fēng)險(xiǎn)，且并未降低包括死亡等聯(lián)合終點(diǎn)事件的發(fā)生率[24]。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)針對(duì)高齡患者的研究顯示，40 mg阿司匹林仍能有效抑制血小板聚集，同時(shí)可減少消化道和其他部位出血發(fā)生率，減少了消化道不適癥狀[25]。本研究中共有15例次出血不良事件，其中試驗(yàn)組6例次（2.09%）與對(duì)照組9例次（3.21%），雖然差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但研究期間1例胃潰瘍出血病例出現(xiàn)在對(duì)照組，出血嚴(yán)重程度是否與阿司匹林的劑量相關(guān)，尚需要擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究證實(shí)。

另有研究報(bào)道阿司匹林獲益與BMI相關(guān)。一項(xiàng)研究納入10項(xiàng)阿司匹林一級(jí)預(yù)防臨床試驗(yàn)，入選117 279例體重60.0～81.2 kg（男性中位體重81.0 kg，女性中位體重68.0 kg）的患者，結(jié)果顯示阿司匹林75～100 mg/d預(yù)防心血管事件的療效隨體重增加而下降，獲益最大的是體重50～69 kg人群，而體重低于50 kg人群的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)升高[26]。2020年，針對(duì)女性抗栓治療的中國(guó)專(zhuān)家建議指出，鑒于中國(guó)女性體重偏輕的特征，推薦阿司匹林進(jìn)行一級(jí)預(yù)防的劑量為50 mg/d，肥胖及超重女性為75～100 mg/d[27]。本研究并未進(jìn)行性別和BMI的分層分析，未得到阿司匹林的安全性和有效性與性別、體重等相關(guān)的結(jié)果。

本研究入選病例數(shù)偏少，可能會(huì)有結(jié)果的偏倚。期待擴(kuò)大樣本量，并能根據(jù)年齡、BMI、性別等相關(guān)因素進(jìn)行更多的分層研究，以得到更準(zhǔn)確的結(jié)果。

鳴謝：首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院，首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院，河北省遷安市燕山醫(yī)院，河北省涿州市中醫(yī)醫(yī)院，山東省濟(jì)南市章丘區(qū)人民醫(yī)院，河北省保定市易縣中醫(yī)醫(yī)院，河北省保定市第二醫(yī)院，河北省玉田縣中醫(yī)醫(yī)院，湖北省襄陽(yáng)市中醫(yī)醫(yī)院，河北省邯鄲市永年區(qū)第一醫(yī)院，運(yùn)城市鹽湖區(qū)人民醫(yī)院，晉城煤業(yè)集團(tuán)鳳凰山礦醫(yī)院，北京市應(yīng)急總醫(yī)院，山東省棗莊市嶧城區(qū)人民醫(yī)院，山東大學(xué)附屬山東省立第三醫(yī)院，北京京煤集團(tuán)總醫(yī)院，北京市順義區(qū)醫(yī)院，北京市海淀醫(yī)院，泰山醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，山東省濟(jì)南市第三人民醫(yī)院，北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院

【點(diǎn)睛】本研究通過(guò)多中心的前瞻性、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，表明每日口服50 mg阿司匹林預(yù)防小卒中和TIA患者的卒中復(fù)發(fā)效果不劣于每日100 mg阿司匹林的效果。