以持續彌散受限為特征的遺傳性彌漫性白質腦病合并軸索球樣變1例

王靜，劉仲仲，逯青麗，劉佩，常喬喬，劉燕，藺雪梅，王芳，吳松笛

1 病例介紹

患者女性，43歲，因“記憶力減退8個月”于2020年3月31日收入我科。8個月前患者無明顯誘因出現記憶力減退、語速緩慢，主動與他人溝通減少，情緒淡漠、不愿參加日常活動。患者無畏寒發熱、頭痛頭暈、肢體無力、胸悶氣短、腹痛腹瀉、尿頻尿痛，以及皮疹、皮膚黏膜潰瘍和關節疼痛癥狀。5個月前患者父親猝死后其上述癥狀較前明顯加重，為明確病因，門診以“認知功能障礙”收入我科。

既往史：既往體健，初中文化程度，無感染史、藥物服用史及毒物接觸史；無煙酒史、冶游史及家族遺傳病。

入院查體：心肺查體未見異常。神經系統查體：神清語利，表情稍淡漠，高級中樞功能減退（記憶力、計算力為著）；顱神經查體未見明顯異常。軀干及肢體深淺感覺無減退；四肢肌力5級，雙側腱反射（++），病理征（-）；腦膜刺激征（-）。

實驗室檢查：血尿便常規、肝腎功能、電解質，感染系列（乙型肝炎、丙型肝炎、甲型肝炎病毒，梅毒、人類免疫缺陷病毒）、腫瘤系列（甲胎蛋白、癌胚抗原、鐵蛋白、糖類抗原、非小細胞癌相關抗原、神經元特異性烯醇化酶、人附睪蛋白4、胃泌素釋放肽前體、鱗狀細胞癌抗原）指標，紅細胞沉降率、抗核抗體譜、抗中性粒細胞抗體及銅藍蛋白均正常。腰椎穿刺測顱壓（初始壓力120 mm H2O）、腦脊液常規、生化指標、結核涂片及墨汁染色結果均正常；腦脊液和血清自身免疫性腦炎相關抗體均呈陰性。

影像學檢查：頭顱MRI（2020-03-31）結果示：雙側腦室旁T1WI低信號；T2WI及FLAIR高信號；T1WI矢狀位示胼胝體變薄；增強MRI示病變無強化效應；磁敏感成像及MRA結果未見異常（圖1）。頭顱MRI-DWI（2020-03-31）結果示：雙側側腦室旁及額頂葉多發斑片狀彌散受限，ADC示彌散受限病灶呈低信號；復查頭顱DWI（2020-04-06）結果示：雙側側腦室旁及額頂葉多發斑片狀彌散受限及ADC低信號改變呈持續性（圖2）。患者24 h動態腦電圖、心臟超聲、全腹超聲及胸部CT檢查均未見明顯異常；MMSE 22分，MoCA 19分。

圖1 頭顱MRI檢查結果

圖2 頭顱MRI-DWI檢查結果

入院診斷：認知功能障礙。

診斷過程：患者主要臨床癥狀為認知功能減退，其中以記憶力和計算力減退為著。結合患者病史、查體及輔助檢查結果，病變定位大腦皮層，定性不明。導致慢性認知功能減退的病因較多，但經過上述檢查，可以排除代謝、腫瘤、感染、內分泌、腦血管、炎癥因素，最終確定為變性、遺傳疾病導致的認知障礙。故進一步給予患者標準遺傳病全外顯子基因檢測，最終檢測結果為患者5號染色體上集落刺激因子1受體（colony-stimulating factor 1 receptor，CSF1R）基因第17號外顯子c.2381T＞C（p.I794T）錯義突變，母親基因無變異（圖3），父親未送檢標本，該位點來源未知。

圖3 Sanger法測序結果

治療經過：住院期間及出院后給予患者改善循環、認知功能及對癥治療。門診定期隨診，3個月后再次行認知功能評價（MMSE 24分，MoCA 20分），較前稍有改善，但家屬訴其近期偶有大便失禁。

最終診斷：遺傳性彌漫性白質腦病合并軸索球樣變。

2 討論

遺傳性彌漫性白質腦病合并軸索球樣變（hereditary diffuse leukoencephalopathy with spheroids，HDLS）是一種罕見常染色體顯性遺傳腦白質病，主要臨床表現為神經精神癥狀和運動障礙[1]。1984年，Axelsson等[2]首次提出了“遺傳性彌漫性白質腦病合并軸索球樣變”的概念。其后，研究發現定位于染色體5q32的CSF1R為該病致病基因[3-4]。目前已報道70余種致病性CSF1R基因突變[5]；全球共報道102個家系，137例確診病例[6]。

2018年，Konno等[7]提出HDLS的診斷標準，主要包括5項核心特征及3項排除標準，其特異度＞96%。HDLS主要臨床表現包括高級皮層功能損害，如執行功能下降、記憶力下降、人格改變等；錐體外系表現，如肌強直、運動遲緩、震顫麻痹、姿勢及步態異常等；運動和感覺障礙，如步態不穩、感覺異常等；小腦和腦干癥狀，如延髓性麻痹（球麻痹）、共濟失調等表現[7]。認知功能減退是HDLS最常見的臨床癥狀[5]，也是本例患者的主要臨床表現，目前該患者無帕金森病及共濟失調等相關癥狀，但結合神經影像及基因檢測結果，符合HDLS的診斷標準。研究顯示HDLS患者臨床癥狀存在個體差異，同一個家系攜帶相同突變的個體之間臨床表現亦存在顯著差異[6]。因該病臨床表現的異質性，漏診及誤診較為常見。

HDLS的神經影像學表現包括：①雙側不對稱深部和皮質下白質T2/FLAIR高信號，主要累及額葉、額頂部及腦室周圍。白質的損害早期多為非對稱性，表現為斑片狀或局限性損害，隨著病程進展逐漸呈對稱性損害[5，8]。腦白質病變通常無強化效應，SWI無微出血表現[5]。②特征性彌散受限：Bender等[9]發現腦白質病變區域內雙側多發斑片狀DWI彌散受限是HDLS的特征性影像學表現。在病情快速進展的HDLS患者中，腦白質病變區域的DWI彌散受限特征可持續數月或數月以上[10]。持續DWI彌散受限與急性腦梗死DWI彌散受限明顯不同，后者持續時間較短。Balashov等[11]研究表明，HDLS中DWI彌散受限為急性脫髓鞘過程中的細胞腫脹所致，DWI持續異常提示髓鞘病變的持續存在。除以上影像學特點外，HDLS影像學表現還包括胼胝體變薄、腦萎縮及側腦室擴張等[6]。

HDLS發病年齡為20～80歲，平均40歲；病程2～11年，平均約6年[12]。該病不同患者的疾病進展速度不同。Sundal等[10]研究指出，影響HDLS患者疾病快速進展的因素包括45歲前發病、女性、MRI病變嚴重程度（包括腦白質損傷位置及分布、腦萎縮、灰質中異常信號等）及CSF1R缺失突變等。本例患者為女性，43歲，MRI病變程度較重，CSF1R錯義突變，提示病情可能進展較快，預后不良。患者的標準遺傳病全外顯子基因檢測結果顯示為5號染色體上CSF1R基因第17號外顯子c.2381T＞C（p.I794T）錯義突變，屬于已報道突變位點，為可致病基因變異。HDLS的致病基因突變位于編碼CSF1R蛋白的胞內酪氨酸激酶結構域12～22外顯子上[4]。CSF1R表達于外周單核/巨噬細胞，也表達于中樞神經系統的小膠質細胞。集落刺激因子1信號轉導通路與小膠質細胞的存活、增殖和分化有關[13]。因此，CSF1R基因突變可能導致小膠質細胞功能障礙，通過干擾髓鞘的吞噬作用影響髓鞘代謝，或通過產生的有毒物質破壞髓鞘，最終導致腦白質病變[14]。患者母親基因檢測未見相關致病基因變異，其父親未送檢標本，故該患者突變位點來源未知。患者無明顯家族史，考慮為散發病例。雖然HDLS通常是一種常染色體顯性遺傳，但仍有36%的HDLS病例是明確的散發病例[15]。目前尚無特殊有效的治療方法可以抑制或改變HDLS進展，臨床主要采用對癥支持治療。

本例患者突出特點在于神經影像學表現的特殊性，即雙側腦白質病變DWI彌散受限且呈持續性。DWI彌散受限多見于腦血管病急性期，也可見于一些中樞神經系統疾病，如顱內占位性病變、脫髓鞘疾病、可逆性后部腦病等[16]。但由于病變性質不同，彌散受限的分布及持續時間也不同。目前未發現雙側腦白質病變持續性DWI彌散受限在其他疾病中存在，該影像學特征有助于HDLS的早期診斷。臨床醫師需要認識到該影像學特征所提示的罕見疾病，避免漏診和誤診。