新型降糖藥物對2型糖尿病患者心腦血管事件影響的研究進展

藺建蕊，崔向麗，米東華，李子孝，趙性泉，王擁軍

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）是心血管疾病的獨立危險因素，與非糖尿病人群相比，T2DM患者心腦血管疾病的風險增加2～4倍[1-2]。同時，心血管疾病也是導致T2DM患者死亡的主要原因之一[1]。因此，明確降糖藥物對T2DM患者心腦血管事件的影響并選擇可以增加患者心腦血管獲益的降糖藥物尤為重要。目前循證證據未顯示傳統降糖藥如磺脲類、雙胍類及胰島素等對患者心血管結局的有益影響，反而提示部分傳統降糖藥可能增加患者心力衰竭、卒中和心肌梗死的風險。近年來針對新型降糖藥物的研究提示，其有可能降低T2DM患者主要心血管不良事件（major adverse cardiovascular events，MACE）的風險，并且安全性較高[1-3]。本文主要總結胰高血糖素樣肽-1受體激動劑（glucagon-like peptide 1 receptor agonists，GLP-1 RA）、二肽激肽酶-4抑制劑（dipeptidyl peptidase 4 inhibitor，DPP-4I）、鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑（sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor，SGLT2I）這三類新型降糖藥物對T2DM患者心腦血管結局的臨床證據。

1 胰高血糖素樣肽-1受體激動劑

胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide 1，GLP-1）是回結腸L細胞分泌的肽類激素，其與胰島β細胞特異性受體結合后，以葡萄糖依賴的方式促進胰島素分泌，從而達到降糖效果[4]。除了胰島α和β細胞，心臟、腎臟的平滑肌細胞、血管壁和中樞神經系統中也發現有GLP-1受體的表達[5]。根據分子結構特點，GLP-1 RA分為兩大類：第一類是基于美洲毒蜥唾液多肽的人工合成藥物，如艾塞那肽、利司那肽；第二類是對人GLP-1進行結構修飾，保留其生物學效應，如利拉魯肽、阿必魯肽、杜拉魯肽和索馬魯肽[4，6]。

多項研究結果提示，GLP-1 RA類藥物不僅可以降低T2DM患者MACE風險，還可以降低心血管性死亡率和卒中風險，同時不增加心力衰竭和心房顫動的風險[2-3]。目前臨床研究較多的藥物是利拉魯肽、艾塞那肽等。利拉魯肽對糖尿病患者心血管結局療效的長期評價（Liraglutide Effect and Action in Diabetes：Evaluation of Cardiovascular Outcome Results—A Long Term Evaluation，LEADER）研究、每周一次腸促胰素與糖尿病患者心血管事件（Researching Cardiovascular Events with a Weekly INcretin in Diabetes，REWIND）研究等7項研究是目前GLP-1 RA對糖尿病患者心腦血管結局的代表臨床試驗（表1）[7-13]。LEADER研究共納入9340例合并心血管高危因素的T2DM患者，在常規降糖和降壓治療基礎上分別應用利拉魯肽或安慰劑治療，隨訪36個月，結果顯示利拉魯肽可顯著減少MACE的發生，并使總卒中發生率下降14%[7]。REWIND研究納入9901例T2DM患者，隨機分配至杜拉魯肽組或安慰劑組，結果顯示杜拉魯肽可顯著降低MACE發生率，并使卒中發生率降低24%[8-9]。Malhotra等[14]的研究分析了既往有心肌梗死或非致死性卒中病史的T2DM患者，結果顯示，GLP-1 RA與復發性MACE發生率降低相關（OR0.86，95%CI0.80～0.92，P＜0.0001）。

表1 胰高血糖素樣肽-1受體激動劑代表性臨床研究中的心腦血管結局

基于上述臨床研究及循證依據，除利司那肽以外，其他GLP-1 RA藥物均有降低T2DM MACE發生率的趨勢，同時利拉魯肽還可降低心血管死亡率，索馬魯肽和杜拉魯肽可降低卒中發生率。到目前為止，杜拉魯肽、利拉魯肽和索馬魯肽（注射型）已被美國食品和藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批準用于降低T2DM合并心血管疾病患者的心血管事件風險，杜拉魯肽是唯一被批準用于未確診動脈硬化性心血管疾病（arteriosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）的T2DM患者降低心血管疾病風險的藥物[2]。2020年美國糖尿病學會（American Diabetes Association，ADA）指南和專家共識中建議，對于合并ASCVD的T2DM患者，可在二甲雙胍治療基礎上，優先聯合選擇GLP-1 RA；當T2DM患者需使用注射降糖藥物來增加降糖效果時，應優先選擇GLP-1 RA而非胰島素[4，15-18]。諸多證據顯示新型降糖藥GLP-1 RA在多種情況下可作為聯合降糖用藥的優選之一。總體來說，GLP-1 RA整體安全性可靠，對T2DM患者心腦血管事件有一定益處，但未來還需要更多臨床研究來明確GLP-1 RA對T2DM患者卒中預防和卒中預后的療效。

2 二肽激肽酶-4抑制劑

二肽激肽酶-4（dipeptidyl peptidase 4，DPP-4）在腸道中高表達，可降解體內GLP-1，使其失活。DPP-4I可以提高內源性GLP-1的水平，促進胰島β細胞釋放胰島素，從而降低血糖[19]。目前DPP-4I包括阿格列汀、利格列汀、沙格列汀、西格列汀（FDA首個批準）和維格列汀（FDA未批準）等幾種藥物[19]。

多數臨床研究表明DPP-4I不會降低心腦血管事件的風險（表2）[20-24]。針對DPP-4I的臨床研究以西格列汀和利格列汀為主。西格列汀對T2DM患者心血管結局的影響（Effect of Sitagliptin on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes，TECOS）研究主要納入伴有心血管疾病的T2DM患者，在接受常規治療的基礎上，加用西格列汀或安慰劑，主要研究終點為心血管死亡、非致命性心肌梗死、非致死性卒中或不穩定心絞痛住院的復合終點，結果顯示西格列汀組與安慰劑組間心血管事件發生率無顯著差異[20]。就利格列汀而言，最新的臨床試驗—利格列汀和安慰劑對合并高心血管及腎臟風險的T2DM患者主要心血管事件影響（Effect of LinagliptinvsPlacebo on Major Cardiovascular Events in Adults With Type 2 Diabetes and High Cardiovascular and Renal Risk，CAMELINA）研究、利格列汀與格列美脲對T2DM患者主要心血管不良事件影響（Effect of Linagliptin vs Glimepiride on Major Adverse Cardiovascular Outcomes in Patients With Type 2 Diabetes，CAROLINA）研究等結果顯示，在合并心血管疾病的T2DM患者中，利格列汀與安慰劑相比，具有長期的總體安全性，但在心腦血管事件發生率方面并未顯示出優越性[21-22]。

表2 二肽激肽酶-4抑制劑代表性臨床研究中的心腦血管結局

總體來說，目前前瞻性隨機對照臨床試驗的研究結果顯示，DPP-4I未能降低T2DM患者心腦血管事件的風險。ADA指南中建議T2DM患者在不能耐受GLP-1 RA或SGLT2I時，可考慮選擇DPP-4I[15]。

3 鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑

鈉-葡萄糖共轉運蛋白2（sodium-glucose cotransporter 2，SGLT2）分布在腎臟近曲小管，負責90%的尿糖重吸收[25]。SGLT2I通過抑制葡萄糖在腎臟內的重吸收來降低血糖，代表藥物有恩格列凈、卡格列凈和達格列凈等。

SGLT2I的相關臨床研究表明，這類藥物可顯著降低合并ASCVD和（或）糖尿病腎病（diabetic kidney disease，DKD）患者的MACE風險和心力衰竭風險（表3）[26-34]。恩格列凈與T2DM患者心血管結局和死亡率（Empagliflozin，Cardiovascular Outcomes，and Mortality in Type 2 Diabetes，EMPA-REG）研究共納入7020例確診心血管疾病的T2DM患者，隨機分為恩格列凈組或安慰劑組，結果顯示與安慰劑治療相比，伴有心血管疾病的T2DM患者應用恩格列凈治療的3年內MACE發生率和心血管死亡率顯著降低，但卒中發生率卻略有增加，研究者考慮可能與血細胞比容和血液黏度的增加有關[27，35]。卡格列凈與T2DM患者的心血管和腎臟事件（Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes，CANVAS）研究共納入10 142例合并心血管高危因素的T2DM患者，在常規治療基礎上分別接受卡格列凈或安慰劑治療，結果顯示治療3年內，卡格列凈組MACE發生率和心力衰竭住院率顯著降低[27]。達格列凈治療心力衰竭和射血分數減少的心力衰竭患者（Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction，DAPA-HF）研究結果顯示，無論是否合并糖尿病，達格列凈均可使心力衰竭患者心血管死亡或心力衰竭惡化的風險降低26%[30]。目前各臨床指南和專家共識均推薦合并心力衰竭或慢性腎臟疾病的T2DM患者可在二甲雙胍基礎上首選聯合使用SGLT2I，對不合并糖尿病的輕中度心力衰竭患者，推薦應用SGLT2I，以緩解心力衰竭癥狀并降低心血管死亡風險[4，15，36-39]。

SGLT2I對卒中的獲益尚不明確。2016年的一項薈萃分析評估了57項SGLT2I單藥治療的研究，共計33 385例患者，結果顯示使用SGLT2I的患者非致死性卒中的發生率增加30%（RR1.30，95%CI1.00～1.68，P=0.049）[40]。2018年一項薈萃分析共納入32項研究，75 540例患者，結果提示接受SGLT2I單藥治療或聯合治療并未增加卒中風險[41]。

4 新型降糖藥物的比較研究

目前發表的關于新型降糖藥物頭對頭比較的隨機對照研究十分有限，比較GLP-1 RA、DPP-4I、SGLT2I對心腦血管事件影響的研究多為系統評價。2019年Hussein等[42]的網狀薈萃分析顯示，相對于GLP-1 RA，SGLT2I組患者心力衰竭住院風險更低（HR0.71，95%CI0.53～0.93），但這兩種新型降糖藥對MACE發生率的影響沒有區別（HR1.02，95%CI0.83～1.23）。McKee等[43]的薈萃分析顯示了類似的結果。Sinha等[44]對上述三種藥物治療的T2DM患者心血管結局進行了分析，結果顯示使用GLP-1 RA的患者心血管死亡率降低12%（P=0.01），卒中降低13%（P=0.02），但DPP-4I（OR0.99，95%CI0.87～1.12，P=0.83）和SGLT2I（OR1.05，95%CI0.93～1.20，P=0.34）對心血管死亡、卒中等的發生率無影響。Fei等[45]的薈萃分析與上述研究結果一致。

綜上所述，新型降糖藥中GLP-1 RA和SGLT2I對T2DM患者心血管事件具有較明顯益處，而DPP-4I則無明顯獲益。目前，這三種新型降糖藥物的卒中獲益尚不明確，仍需進一步研究加以證實。正如Darsalia等[46]的建議，目前大部分臨床研究表明新型降糖藥物在T2DM患者的心血管預后方面有諸多優勢，但對卒中事件的臨床證據仍不充分，因此目前迫切需要評估新型降糖藥物對卒中發生、預后及功能改善相關的臨床證據。

【點睛】本文對近年來GLP-1 RA、DPP-4I、SGLT2I三類新型降糖藥物對T2DM患者心腦血管事件影響的臨床證據進行了匯總討論，對其臨床應用價值進行了分析。