大承氣湯合大柴胡湯加減保留灌腸聯合甲磺酸加貝脂輔助治療急性胰腺炎臨床研究?

陳建國 胡宗俊

（重慶大學附屬三峽醫院，重慶 404000）

急性胰腺炎是指胰腺分泌胰腺酶蛋白消化自身胰腺組織，導致胰腺及遠端器官系統功能障礙的急性疾病，全球急性胰腺炎發病率為每年34/10萬人，好發于中老年人群［1］，隨著生活和飲食方式的轉變，急性胰腺炎發病率不斷增加。據文獻報道約20%急性胰腺炎患者病情較重，可發展為胰腺出血、壞死、膿腫，引起多臟器功能障礙甚至死亡［2］。早期藥物治療以質子泵抑制劑、蛋白酶抑制劑為主，在控制急性胰腺炎病情進展，降低并發癥和避免不必要手術治療方面有著重要作用。中醫藥治療已成為急性胰腺炎治療的重要組成部分，已經被多數研究證實能縮短住院時間、改善癥狀和理化指標、提高臨床療效［3-4］。大承氣湯、大柴胡湯均出自東漢張仲景醫著《傷寒論》，大承氣湯是經典的瀉下劑，主治陽明腑實證，大柴胡湯是表里雙解劑，主治少陽陽明合病。兩方合用可峻下熱結、行氣開結，和解少陽，并能促使腸道恢復，抗炎，緩解急性胰腺炎腹部癥狀［5-6］。但是鑒于早期胰腺炎治療需嚴格禁食水、持續胃腸減壓，管飼藥物難以實施的弊端，本研究采用大承氣湯合大柴胡湯加減保留灌腸聯合甲磺酸加貝脂治療。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 納入標準：典型上腹部持續疼痛、血清淀粉酶升高3倍以上、腹部CT提示胰腺炎，符合2019版急性胰腺炎診斷標準［7］；經中醫辨證為腑實熱結證，符合2017版《重癥急性胰腺炎中西醫結合診療指南》辨證診治標準［8］；年齡18周歲及以上；患者或者其直系親屬均自愿參與并簽署同意書。排除標準：慢性胰腺炎、自身免疫性胰腺炎、既往胰腺手術史和胰腺炎病史者；合并心、腦、肝等系統嚴重基礎病史者；合并胰腺腫瘤、其他部位惡性腫瘤、自身免疫性疾病者；先天腸道畸形、胃腸道手術史、結直腸癌等不適合灌腸治療者。

1.2 臨床資料 選擇2019年1月至2020年6月本院收治的81例急性胰腺炎患者，根據入組奇偶順序將患者分為兩組。治療組41例，男性23例，女性18例；年齡43～68歲，平均（53.26±6.05）歲；Ranson評分2～6分，平均（4.61±0.35）分；急性生理與慢性健康狀況Ⅱ（APACHEⅡ）評分9～17分，平均（14.25±1.65）分；病情嚴重程度：輕度（不伴器官功能衰竭）11例，中度（伴一過性器官功能衰竭）21例，重度（伴持續器官功能衰竭）9例。對照組40例，男性21例，女性19例；年齡40～63歲，平均（52.01±5.76）歲；Ranson評分3～6分，平均（4.53±0.32）分；APACHEⅡ評分 10～16分，平均（14.12±1.52）分；病情嚴重程度：輕度10例，中度20例，重度10例。兩組資料差異無統計學意義（P>0.05）。本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求并獲得醫院倫理委員會批準。

1.3 治療方法 所有患者入院后均早期禁食水、持續留置鼻胃管胃腸減壓、氧療、質子泵抑制劑抑制胃酸分泌、烏司他丁抑制胰液分泌及胰酶活性，積極補液。伴發感染者根據藥敏結果給予頭孢類、碳青霉烯類抗生素抗感染，胰腺壞死者給予超聲引導下穿刺引流，合并急性腎損傷者給予持續床旁血液濾過，伴呼吸衰竭者給予氣管插管機械通氣，伴休克者給予液體復蘇。對照組在基礎治療上給予注射用甲磺酸加貝酯（成都天臺山制藥有限公司，國藥準字H20066191，批號21200402163，規格0.1 g/支）0.3 g加入5%葡萄糖注射液靜脈滴注，每日1次，癥狀減輕后可減量至0.1 g/d。治療組在對照組基礎上聯合大承氣湯合大柴胡湯加減水煎液保留灌腸治療，處方：炒枳實30 g，柴胡30 g，大黃30 g，萊菔子30 g，木香20 g，延胡索30 g，白芍 30 g，黃連 15 g，黃芩 30 g，蒲公英 30 g，火麻仁30 g，姜半夏15 g，芒硝20 g，甘草15 g，厚樸30 g，大血藤30 g，牡丹皮30 g。加水500 mL，煮沸后文煎5 min過渣冷卻至40℃保留灌注，保留時間1～2 h，每日早晚2次。加減：嘔吐嚴重者加紫蘇梗、竹茹。兩組均連續治療1周，治療期間密切關注病情變化，出現保守治療無效、急需外科干預的腹腔內出血或胰周感染性壞死等并發癥時積極手術治療。

1.4 觀察項目 1）中醫證候積分：根據《中藥新藥臨床研究指導原則》［9］對主癥和次癥進行計分，根據癥狀輕重分為無、輕、中、重4級，主癥分別計0、2、4、6分，次癥分別計0、1、2、3分。2）臨床指標：腹痛腹脹持續時間、禁食時間、轉手術率、平均住院時間。3）病情嚴重程度評估：分別于治療前后進行腹部CT掃描，采用修正CT嚴重指數評分（MCTSI）［10］、Balthazar CT評分［11］評估患者病情嚴重程度。MCTSI評分從胰腺炎癥（正常計0分，胰腺伴或不伴胰腺周圍炎癥計2分，脂肪壞死計4分）、胰腺壞死（無計0分，30%胰腺壞死計2分，30%以上壞死計4分）以及胰外并發癥（胸腔積液、腹水、血管、胃腸道等計2分）進行評分，總分0～10分，得分越高病情越重。Balthazar CT評分從胰腺CT表現（正常計0分，局灶性或彌漫型胰腺腫大計1分，胰腺異常伴胰腺周圍脂肪模糊計2分，單個邊界模糊積液計3分，多個邊界模糊積液或胰腺或其周圍積氣計4分）和胰腺壞死（無壞死計0分，壞死范圍小于胰腺體積的30%計2分，壞死范圍占胰腺體積的30%～50%計分，壞死范圍大于胰腺體積的50%計6分）進行評價，總分0～10分，得分越高病情越重。記錄治療期間相關不良反應，包括過敏反應和肝腎功能損傷、灌腸相關并發癥等。

1.5 療效標準 1）綜合療效標準［8］。痊愈：5 d（輕癥）或10 d內（重癥）癥狀體征、實驗室、影像指標恢復正常。顯效：5 d（輕癥）或10 d內（重癥）癥狀體征、實驗室、影像指標明顯改善或APACHEⅡ評分降低≥50%。有效：5 d（輕癥）或10 d內（重癥）癥狀體征、實驗室、影像指標有所改善或APACHEⅡ評分降低<50%。無效：5 d（輕癥）或10 d內（重癥）癥狀體征、實驗室、影像指標無改變或轉手術治療。死亡：因病情加重死亡。以痊愈+顯效+有效為治療總有效，無效和死亡為無效。2）中醫證候療效標準［9］。中醫證候積分=（治療前積分-治療后積分）/治療前積分×100%，并根據積分減分率進行療效評價，分為痊愈（積分減分率>95%）、顯效（70%≤積分減分率<95%）、有效（30%<積分減少率<70%）、無效（積分減分率<30%）。以痊愈+顯效+有效為治療總有效。

1.6 統計學處理 應用SPSS25.0統計軟件。配對或獨立樣本t檢驗中醫證候積分、臨床相關指標、MCTSI、Balthazar CT評分等計量資料差異，χ2檢驗治療有效率差異。檢驗水準α=0.05。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組臨床療效比較 見表1，表2。西醫療效比較，治療組總有效率90.24%，高于對照組72.50%（P<0.05）。中醫證候療效比較，治療組總有效率92.68%，高于對照組70.00%（P<0.05）。

表2 兩組中醫療效比較（n）

2.2 兩組治療前后臨床指標比較 見表3。治療組患者腹痛腹脹持續時間、禁食時間、平均住院時間均短于對照組（P<0.05），轉手術率低于對照組（P<0.05）。

表3 兩組治療前后臨床指標比較

2.3 兩組治療前后中醫證候積分比較 見表4。兩組治療后腹滿硬痛拒按、大便干結不通、日晡潮熱、胸脘痞塞、嘔吐、口臭、小便短赤積分均降低（P<0.05）。治療組各項積分均低于對照組（P<0.05）。

表4 兩組治療前后中醫證候積分比較（分±s）

表4 兩組治療前后中醫證候積分比較（分±s）

注：與本組治療前比較，?P<0.05；與對照組治療后比較，△P<0.05。下同。

組別治療組（n=41）對照組（n=40）時間治療前治療后治療前治療后腹滿硬痛拒按4.95±0.85 2.81±0.34*△4.85±0.73 3.55±0.49*大便干結不通5.02±0.35 2.43±0.21*△4.89±0.37 3.62±0.28*日晡潮熱2.65±0.74 0.85±0.33*△2.52±0.69 1.64±0.46*胸脘痞塞2.05±0.46 0.95±0.14*△2.11±0.35 1.53±0.26*嘔吐2.13±0.34 1.05±0.19*△2.19±0.39 1.74±0.26*口臭2.05±0.46 0.95±0.14*△2.11±0.35 1.53±0.26*小便短赤2.35±0.42 1.02±0.26*△2.24±0.39 1.61±0.34*

2.4 兩組治療前后MCTSI、Balthazar CT評分比較 見表5。兩組治療后MCTSI、Balthazar CT評分均降低（P<0.05），治療組MCTSI、Balthazar CT評分低于對照組（P<0.05）。

表5 兩組治療前后MCTSI、Balthazar CT評分比較（分±s）

表5 兩組治療前后MCTSI、Balthazar CT評分比較（分±s）

組別治療組（n=41）對照組（n=40）時間治療前治療后治療前治療后MCTSI評分4.95±0.85 2.11±0.34*△4.83±0.81 3.61±0.53*Balthazar CT評分5.26±0.25 2.23±0.41*△5.21±0.29 3.82±0.37*

2.5 兩組不良反應比較 兩組均未出現藥物過敏、肝腎功能損傷等藥物治療相關不良反應發生，治療組觀察期間亦無出現腸道黏膜損傷出血、腸痙攣、腹壓升高等并發癥。

3 討 論

胰酶、炎性因子異常激活和生成介導的胰腺自身組織消化和劇烈炎癥反應是急性胰腺炎發病的重要病理基礎之一，抑制胰酶分泌，逆轉胰腺自身組織消化，避免胰腺出血壞死是治療胰腺炎的關鍵。甲磺酸加貝脂是具有抑制活化胰蛋白酶、激肽釋放酶活性的非肽類蛋白抑制劑，在急性胰腺炎，尤其是水腫型或出血壞死型胰腺炎治療方面有突出的療效［12］。中醫學認為胰腺炎屬“腹痛”“胰癉”范疇，病因為飲食不節、情志失調、外感六邪所致，病位在肝脾胃。發病病機是脾胃受損，升降失司，濕熱內蘊，加之肝氣郁結，木郁犯土，橫逆犯胃，加重脾胃功能紊亂，最終濕熱瘀毒蘊結，導致腑氣不通，不通則痛，出現脘腹脹滿、腹痛難忍、嘔吐、大便不暢等腑實熱結、少陽陽明合病癥，治療應以清熱攻下、通里泄熱、和解少陽法為主。

《金匱要略》載“腹滿不減……當須下之，宜大承氣湯”“按之心下滿痛者……當下之，宜大柴胡湯”［13］。大承氣湯合大柴胡湯方中大黃、芒硝苦寒瀉下，蕩滌腸胃，萊菔子消食除脹、火麻仁潤腸通便，助瀉下之功。柴胡和解表里、疏肝解郁，黃連、黃芩清熱燥濕、瀉火解毒，三者可和解清熱，除少陽之邪。炒枳實破氣消積、化痰散痞，厚樸化濕導滯，兩者可行氣滯，消痞除滿。延胡索、木香，大血藤活血散淤、理氣行血止痛，白芍祛風除濕，解毒鎮痙，四者可疏肝解郁，緩急止痛。牡丹皮清熱涼血、活血化瘀、蒲公英清熱解毒、利尿散結，合用可清腑實之熱。諸藥合用可發揮清熱瀉下、和解少陽、疏肝行氣、消痞除滿之功效，大大緩解急性胰腺炎腹脹腹痛之癥。

腸道功能紊亂在急性胰腺炎發病機制中發揮重要作用，早期恢復腸道功能對于控制胰腺炎病情進展有重要意義。本研究治療組治療后腹滿硬痛拒按、大便干結不通、日晡潮熱、胸脘痞塞、嘔吐、口臭、小便短赤積分均明顯下降，低于對照組，腹痛腹脹持續時間、禁食時間、平均住院時間均短于對照組，提示大承氣湯合大柴胡湯加減保留灌腸可明顯減輕急性胰腺炎患者腸道癥狀，縮短腸道功能恢復時間和住院時間。現代研究顯示大黃、芒硝可提高腸道滲透壓，促使腸蠕動和腸內容物排出［14-15］，柴胡可通過抑制胃腸道Cajal間質細胞凋亡，改善胃腸功能紊亂模型大鼠胃腸功能［16］，枳實能改善胃腸道動力障礙，促使腸胃蠕動和小腸推進，增加胃腸道排泄［17］。本研究采用大承氣湯合大柴胡湯加減保留灌腸，既可發揮灌腸促使腸內容物排出的功能，又可提高藥物吸收利用率，經腸道吸收可更好地發揮促使腸道蠕動、改善腸道功能紊亂的作用，進而更好地緩解臨床癥狀。

本研究觀察治療組治療后MCTSI、Balthazar CT評分均低于對照組，說明大承氣湯合大柴胡湯加減保留灌腸有助于控制胰腺炎癥、胰腺壞死以及周圍癥狀。現代研究顯示大黃游離蒽醌可通過抑制轉化生長因子β/Smad信號通路，緩解急性胰腺炎大鼠炎癥反應，進而保護胰腺組織學形態，抑制胰腺細胞凋亡壞死［18］。動物實驗結果顯示大黃、芒硝可明顯降低急性壞死性胰腺炎大鼠血清白細胞介素-2、白細胞介素-6、腫瘤壞死因子-ɑ和淀粉酶水平［19］。柴胡皂苷可通過抑制c-fos、c-jun mRNA及蛋白表達改善胰腺炎大鼠胰腺外分泌功能［20］，進而抑制胰腺酶蛋白過度合成。黃芩根莖中富含黃芩苷，具有抑菌抗炎效果，還可通過抑制蛋白激酶B/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（Akt/mTOR）抑制自噬體膜型蛋白的表達和胰腺炎大鼠胰腺細胞自噬，保護胰腺功能［21］。可見大承氣湯合大柴胡湯加減保留灌腸不僅可改善腸道功能，而且對胰腺炎癥狀控制也有積極的意義。本研究治療組西醫療效和中醫證候療效均優于對照組，且未發生灌腸相關不良反應，提示大承氣湯合大柴胡湯加減保留灌腸聯合甲磺酸加貝酯可提高急性胰腺炎療效，優于單純西醫治療，且安全性高。

綜上，大承氣湯合大柴胡湯加減保留灌腸具有灌腸和藥物治療雙重作用，有助于改善急性胰腺炎腸道癥狀、胰腺功能和全身癥狀。聯合甲磺酸加貝脂輔助治療可提高治療效果，控制胰腺炎病情進展，具有較高推廣價值。