自擬解毒凈血中藥免煎顆粒劑聯(lián)合烏司他丁治療熱毒熾盛型膿毒血癥的療效觀察

洪麗明 李樂輝 吳國平

（海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，海南 海口 570100）

膿毒血癥（Sepsis）由于感染所引發(fā)的全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS），以病情重、進(jìn)展快、范圍廣等特點(diǎn)常見于各類嚴(yán)重感染類疾病之后，細(xì)菌進(jìn)入血液后會大量滋生，而在其感染多種器官后形成膿毒血癥［1］。每年全球范圍內(nèi)約有180萬新發(fā)病例出現(xiàn)，且隨著本病的進(jìn)展，可發(fā)展為多臟器功能障礙（MODS），病死率高達(dá)80%左右［2］。目前對于膿毒血癥的臨床治療，主要是以早期復(fù)蘇、感染源控制、炎性介質(zhì)抑制等為主，同時再輔以液體補(bǔ)充、營養(yǎng)支持、糾正肌力等，雖然治療方式較多，但臨床死亡率仍較高［3］。近年來，中醫(yī)藥治療膿毒血癥取得了較為顯著的進(jìn)步，不僅能夠從“邪毒侵襲”的方向予以抗病毒治療，而且能夠從“正虛邪戀”的方向提高患者自身抗病能力，從而提高治愈率，改善預(yù)后［4］。筆者采用自擬解毒凈血中藥免煎顆粒劑聯(lián)合烏司他丁治療膿毒血癥，療效較好，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 1）診斷標(biāo)準(zhǔn)：西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)符合Sepsis3.0［5］對于膿毒血癥的定義；中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《膿毒癥的定義、診斷標(biāo)準(zhǔn)、中醫(yī)證候診斷要點(diǎn)及說明（草案）》［6］中熱毒熾盛型膿毒血癥的規(guī)定。（1）主癥：發(fā)熱或高熱，四肢厥冷，煩躁不安，胸腹刺痛，伴神識昏聵或神情淡漠，尿赤便秘；（2）次癥：兼見氣短乏力、汗出心悸、舌紅苔黃、脈弦細(xì)無力；或兼見肌膚斑疹隱隱、面色蒼白、舌紅且伴有瘀斑或瘀點(diǎn)、脈細(xì)數(shù)。2）納入標(biāo)準(zhǔn)：具有明確的感染病灶或疑似感染病灶，且貫序器官衰竭評分（SOFA）≥2分；快速貫序器官衰竭評分（qSOFA）≥2分，即收縮壓<100 mmHg、呼吸頻率（RR）≥22次/min、意識出現(xiàn)改變，上述諸項(xiàng)中任意兩項(xiàng)呈現(xiàn)陽性；年齡在18周歲以上；患者及家屬均自愿加入本項(xiàng)臨床試驗(yàn)，且簽署《知情同意書》。3）排除標(biāo)準(zhǔn)：屬于病毒導(dǎo)致而發(fā)生的繼發(fā)性感染患者；腫瘤患者；具有嚴(yán)重慢性心、腎功能不全或免疫缺陷病史的患者；精神狀態(tài)異常的患者；合并有急性腦血管病變的患者；妊娠或哺乳期婦女；3個月內(nèi)有外科手術(shù)治療的患者。

1.2 臨床資料 選取2017年1月至2019年2月本院收治的膿毒血癥患者共74例，分為聯(lián)合組與基礎(chǔ)組各37例，其中聯(lián)合組中男性27例，女性10例；年齡37～65歲，平均（55.37±8.24）歲；感染或疑似感染部位為肺部17例，腹部8例，泌尿系統(tǒng)6例，軟組織6例；治療前平均心率（109.53±9.72）次/min；平均動脈壓（66.71±7.74）mmHg（1 mmHg≈0.133 kPa）；平均白細(xì)胞計數(shù)（16.04±4.82）×109/L。基礎(chǔ)組中男性29例，女性8例；年齡35～66歲，平均（56.92±8.73）歲；感染或疑似感染部位為肺部18例，腹部9例，泌尿系統(tǒng)5例，軟組織5例；治療前平均心率（112.41±10.18）次/min；平均動脈壓（65.92±7.88）mmHg；平均白細(xì)胞計數(shù)（15.73±4.48）×109/L。兩組患者一般情況比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

1.3 治療方法 基礎(chǔ)組：根據(jù)患者情況，給予抗感染、退熱、液體復(fù)蘇、機(jī)械通氣、血液凈化、營養(yǎng)支持等對癥治療，并給予注射用烏司他丁（廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20040506）20 IU溶于20 mL 0.9%氯化鈉注射液，靜脈推注，每日3次。聯(lián)合組：除基礎(chǔ)組的治療外，增加自擬解毒凈血中藥免煎顆粒劑，藥物組成：黃連15 g，大黃5 g，黃芩15 g，白花蛇舌草10 g，蒲公英10 g，赤芍10 g，桃仁10 g，丹參10 g，太子參20 g，熟地黃15 g，當(dāng)歸 15 g，黃芪15 g，甘草5 g（中藥顆粒劑均由華潤三九制藥提供）。每日1劑，分早晚兩次服用，服用時將顆粒劑加入10 mL溫水中沖服。兩組患者均以7 d為1個療程。

1.4 觀察指標(biāo) 1）中醫(yī)證候評分［7］：主要癥狀包括高熱、四肢厥冷、胸腹刺痛、神昏乏力4類，每種癥狀按照嚴(yán)重程度分成4個等級，即無癥狀0分，輕度癥狀2分，中度癥狀4分，重度癥狀6分。2）血炎性因子水平：治療前、治療7 d后抽取兩組患者5 mL空腹靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附法進(jìn)行檢測，腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、C反應(yīng)蛋白（CRP）采用免疫比濁法進(jìn)行檢測。3）細(xì)胞免疫功能測定：于治療前、治療7 d后抽取兩組患者3 mL空腹靜脈血，采用流式細(xì)胞儀進(jìn)行測定，包括表面抗原分化簇3受體（CD3+）、表面抗原分化簇4受體（CD4+）、表面抗原分化簇8受體（CD8+）。4）疾病進(jìn)程嚴(yán)重程度評定：采用急性生理學(xué)及慢性健康狀況評分系統(tǒng)Ⅱ（APACHEⅡ）［5］與多臟器功能障礙評分（MarshaⅡ）［5］，得分越高病情越重。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn)［8］痊愈：臨床癥狀完全消失，且體溫、呼吸、心率等體征及白細(xì)胞計數(shù)（WBC）均恢復(fù)至正常范圍；顯效：臨床癥狀均明顯緩解，且體溫、呼吸、心率等體征及WBC均有所恢復(fù)，但仍存在一項(xiàng)內(nèi)容未恢復(fù)至正常范圍；有效：臨床癥狀及體征均有所緩解，但體溫、呼吸、心率等體征及WBC均未恢復(fù)至正常范圍；無效：臨床癥狀及體征均未見緩解，甚至惡化或出現(xiàn)死亡。

2 結(jié) 果

2.1 兩組中醫(yī)證候評分比較 見表1。治療7 d后，兩組患者高熱、四肢厥冷、胸腹刺痛、神昏乏力證候評分均有一定程度地降低（P<0.05），且聯(lián)合組患者的降低程度要明顯高于基礎(chǔ)組（P<0.05）。

表1 兩組中醫(yī)證候評分比較（分±s）

表1 兩組中醫(yī)證候評分比較（分±s）

注：與本組治療前比較，?P<0.05；與基礎(chǔ)組治療后比較，△P<0.05。下同。

組別聯(lián)合組（n=37）基礎(chǔ)組（n=37）時間治療前治療后治療前治療后高熱4.74±1.15 1.37±0.16*△4.81±1.21 2.38±0.54*四肢厥冷4.84±1.21 1.41±0.19*△4.77±1.18 2.52±0.61*胸腹刺痛4.79±1.23 1.44±0.21*△4.83±1.26 2.48±0.59*神昏乏力5.07±1.69 1.53±0.22*△4.96±1.64 2.68±0.73*

2.2 兩組血清炎性因子水平比較 見表2。治療7 d后，兩組TNF-α、IL-6、CRP水平均有一定程度的降低（P<0.05），且聯(lián)合組炎性因子水平明顯低于基礎(chǔ)組（P<0.05）。

表2 兩組血清炎性因子水平比較（±s）

表2 兩組血清炎性因子水平比較（±s）

組別聯(lián)合組（n=37）基礎(chǔ)組（n=37）時間治療前治療后治療前治療后TNF-α（ng/mL）2.83±0.34 0.82±0.14*△2.78±0.36 1.51±0.26*IL-6（pg/mL）273.16±74.15 120.33±37.25*△268.95±73.04 172.18±54.29*CRP（mg/L）72.14±8.35 25.33±6.11*△71.61±8.78 42.84±7.57*

2.3 兩組細(xì)胞免疫功能指標(biāo)比較 見表3。治療7 d后，兩組患者CD3+與CD4+計數(shù)均有一定程度地提高（P<0.05），且聯(lián)合組患者CD3+與CD4+計數(shù)明顯高于基礎(chǔ)組（P<0.05）。

表3 兩組細(xì)胞免疫功能指標(biāo)比較（%±s）

表3 兩組細(xì)胞免疫功能指標(biāo)比較（%±s）

組別聯(lián)合組（n=37）基礎(chǔ)組（n=37）時間治療前治療后治療前治療后CD3+40.29±5.16 61.57±7.26*△40.81±5.24 52.05±6.51*CD4+29.68±5.42 55.18±6.41*△30.18±5.51 46.09±5.82*CD8+28.38±3.75 28.14±3.79 27.94±3.72 28.08±3.52

2.4 兩組APACHEⅡ、MarshaⅡ評分比較 見表4。治療7 d后，兩組患者APACHEⅡ、MarshaⅡ評分均有一定程度地降低（P<0.05），且聯(lián)合組患者兩項(xiàng)評分均明顯低于基礎(chǔ)組（P<0.05）。

表4 兩組APACHEⅡ、MarshaⅡ評分比較（分±s）

表4 兩組APACHEⅡ、MarshaⅡ評分比較（分±s）

組別聯(lián)合組（n=37）基礎(chǔ)組（n=37）時間治療前治療后治療前治療后APACHEⅡ評分18.36±4.57 11.52±2.95*△17.83±4.61 14.35±3.37*MarshaⅡ評分10.73±2.41 5.22±1.31*△10.91±2.63 7.53±1.96*

2.5 兩組臨床療效比較 見表5。治療7 d后，聯(lián)合組總有效率及痊愈率明顯高于基礎(chǔ)組（P<0.01）。

表5 兩組臨床療效比較［n（%）］

3 討 論

膿毒血癥病因復(fù)雜，癥狀各異，同時可涉及機(jī)體內(nèi)任何器官，臨床上主要以呼吸、消化、泌尿等系統(tǒng)為主，隨著病情的發(fā)展，易進(jìn)展為MODS，嚴(yán)重威脅患者的生命安全［9］。本病的發(fā)生與細(xì)菌感染、免疫功能異常、全身性炎性級聯(lián)反應(yīng)等多方面因素有關(guān)，一般認(rèn)為在機(jī)體受到一定程度的損傷或細(xì)菌感染后，隨之出現(xiàn)早期的炎性反應(yīng)，而在此期間能夠引發(fā)素體免疫功能的不同程度異常，同時內(nèi)毒素的積累進(jìn)一步發(fā)展會使炎性介質(zhì)大量合成與釋放，最終引發(fā)級聯(lián)反應(yīng)［10］。而TNF-α、IL-6、CRP等指標(biāo)作為反應(yīng)炎癥活動的重要遞質(zhì)，其水平的高低是判斷機(jī)體內(nèi)炎性反應(yīng)活躍程度的“黃金標(biāo)準(zhǔn)”，亦是對膿毒血癥的病情及預(yù)后的評估具有不可取代的重要作用［11］。烏司他丁作為酸性糖蛋白，能夠發(fā)揮其光譜蛋白酶抑制與內(nèi)源性抗炎的作用，既能提高血氧飽和度、改善機(jī)體氧代謝，又能抑制炎性因子的釋放，從而達(dá)到改善病情、影響轉(zhuǎn)歸的目的，但仍不能從根本上提高本病的治愈率［12］。

中醫(yī)學(xué)中并無“膿毒血癥”或“膿毒癥”病名的記載，依據(jù)其臨床特點(diǎn)，可在《傷寒論》《溫病條辨》《金匱要略》等醫(yī)籍中有部分體現(xiàn)，因此亦可以諸多相關(guān)學(xué)說作為理論基礎(chǔ)，現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)多受其影響，根據(jù)病因的不同將其分為多種證型進(jìn)行論治，其中以邪毒熾盛型最為常見［13］。而筆者認(rèn)為，對于絕大多數(shù)的膿毒血癥的患者來說，并不會以單純的實(shí)證（主要包括熱毒、血瘀、痰濕之邪滯）或虛證（主要包括氣血、陰陽、臟腑之虛損）為首要病機(jī)，臨床中應(yīng)以“虛實(shí)夾雜”的復(fù)雜性綜合征為特點(diǎn)，由熱毒、血瘀、虛證等多種致病因素錯雜而成，同時其臟腑虛衰的情況又可看作中醫(yī)學(xué)中“正邪相爭”的疾病演變過程，若“正氣”充盈則抗邪外出，若“邪氣”熾盛則正氣虛衰，雖然多數(shù)臨床就診的患者是以“邪氣”熾盛為首要表現(xiàn)，但由于“正邪之氣”糾結(jié)一體的原因，單純的應(yīng)用祛邪之法，不但不能夠使“邪氣”盡去，往往會使已經(jīng)缺乏的“正氣”虛損得更為嚴(yán)重，從而使“邪氣”深入各個臟腑。因此其治法應(yīng)遵循“標(biāo)本兼治”的原則，既要以清熱解毒、活血散結(jié)之法祛除體內(nèi)的熱毒瘀血，又要以益氣養(yǎng)血、滋陰涼血等法恢復(fù)已損之正氣，兩者相輔相成，缺一不可。

自擬解毒凈血中藥免煎顆粒劑以黃連、大黃為君藥，黃連味苦而性寒，善于清中焦與心經(jīng)之邪火，大黃尤善瀉下通便，使淤積于體內(nèi)的熱毒隨便而下，二者相須使用；再輔以黃芩、白花蛇舌草、蒲公英，即可增強(qiáng)君藥清熱解毒之力，又可清除肺胃之火，且具有消腫散結(jié)之功；赤芍、桃仁、丹參可涼血解毒、活血止痛；黃芪、當(dāng)歸、太子參、熟地黃益氣養(yǎng)血、滋陰清熱；甘草為使，既可緩解諸藥之毒性，又可調(diào)和諸藥［14］。同時現(xiàn)代藥物學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，黃連中所含有的小檗堿、巴馬汀等均具有較強(qiáng)的廣譜抗病原微生物、抗炎退熱、增強(qiáng)免疫功能等作用［15］，大黃中所含有的大黃素、大黃酸、大黃酚等均對多種細(xì)菌具有明顯的抑制作用，同時還具有抗炎、保護(hù)腎臟功能、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫等作用［16］，蒲公英中所含有的多糖類、酚酸類、黃酮類等均擁有一定的抑菌活性［17］。諸藥聯(lián)合，有抑制細(xì)菌生長、減少炎性滲出、提高免疫功能。同時中藥顆粒劑作為現(xiàn)代加工技術(shù)下所出現(xiàn)的新劑型，其藥效與傳統(tǒng)中藥飲片類似，并以其便攜、省時、穩(wěn)定等特點(diǎn)逐漸被應(yīng)用于臨床，其特點(diǎn)在急癥患者的治療中尤為重要［18］。

在治療效果上，聯(lián)合組患者所采用的治療方式，相較于基礎(chǔ)組的單純西醫(yī)藥物來說，不論是從血清炎性因子水平、細(xì)胞免疫功能、臨床療效的比較分析，還是從APACHEⅡ評分、MarshaⅡ評分、中醫(yī)證候評分的比較分析，聯(lián)合組均要優(yōu)于基礎(chǔ)組（P<0.05），充分證明了此種治療方式在臨床應(yīng)用時的價值。