基于數據挖掘探討周珉教授治療慢性乙型肝炎的用藥規律及經驗?

何 晶，袁 征，陸 原，何 云

江蘇省中醫院，江蘇 南京 210029

據報道，全球有超過2 億人是慢性乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus，HBV）感染者［1-3］，每年死于慢性乙型肝炎引起的肝硬化、肝衰竭和肝癌患者超過六十萬人［4］。我國被診斷為慢性乙型肝炎（Chronic hepatitis B，CHB）的患者大約有兩千萬人［5］。近年來，隨著抗病毒藥物的廣泛應用，一部分慢性乙型肝炎患者的肝纖維化可以逆轉。然而臨床仍有一部分CHB 患者，去除病因后肝纖維化仍繼續進展，或病毒載量并不高，但仍發展為肝硬化或肝癌。中醫中藥治療慢性乙型肝炎有一定優勢，可改善患者癥狀，提高其生活質量。

周珉教授為江蘇省名中醫，博士研究生導師，第六屆全國老中醫藥專家學術經驗繼承工作指導老師，江蘇省名老中醫藥專家學術傳承指導老師，江蘇省首批“333 高層次人才培養工程培養對象”，享受政府特殊津貼。她從事肝膽病臨床工作50 余載，尤其在治療CHB 方面經驗豐富［6-9］，筆者通過收集整理周珉教授治療該病的方劑，進行數據挖掘統計分析（中醫傳承輔助平臺V 2.50），總結探討其對該病病機的認識及用藥規律，為臨床選方用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 數據來源收集2015年1月至2018年10月周教授門診期間治療CHB患者的中藥方劑，共436首，將其納入數據庫。

1.2 方劑錄入使用中醫傳承輔助系統V 2.50（中國中醫科學院中藥研究所擁有版權），將方劑規范錄入該系統“病例采集”模塊中，由2 人審核錄入數據的準確性。

1.3 數據規范化處理參考《中藥學》及《中華人民共和國藥典》2015年版對中藥名進行規范。

1.4 數據分析將數據規范錄入“病例采集”模塊后，運用中醫傳承輔助系統V 2.50 的“方劑分析”相關功能進行分析。結合頻次統計、組方規律結果，進行藥物使用頻率、配伍規律相關分析。統計出高頻藥物，結合臨床經驗總結分析CHB 用藥規律；經多次調試，將支持度個數設置為120，置信度設置為0.9，結合中藥組合頻次進行排序及規律分析；最后分別設定相關系數和懲罰系數，運用聚類分析法提取組合，發現新方。

2 結果

2.1 用藥頻次共錄入436 首方劑，涉及中藥314 味，單味藥物應用頻數最高373 次，最低1 次。應用頻次大于80次的中藥有24味。治療CHB的藥物中，出現頻次最多的是化濕健脾藥物，如陳皮、茯苓、半夏、砂仁、白術；其次為疏肝理氣藥物，如香附、柴胡、姜黃；再次為清熱化（利）濕藥物，如黃芩、蒲公英、夏枯草、金錢草、玉米須、土茯苓、茵陳；活血化瘀藥物，如丹參、牡丹皮；滋養肝腎藥物，如白芍、麥冬、生地黃。見表1。

表1 治療CHB方劑中藥物出現頻次

2.2 組方用藥模式及規律根據篩選方劑的數目及中藥頻次分析結果，將支持度個數設置為80，從系統中提取23 個常用藥物組合，共涉及11味中藥，并分析此11 味中藥的關聯情況進行網絡化展示，得出用藥模式。見圖1、表2。

圖1 治療CHB藥物關聯網絡圖

表2 治療CHB方劑中頻次較高的藥對

由圖1、表2 可見，周教授治療CHB 的用藥模式中，以化濕健脾、疏肝理氣、清熱化濕、活血化瘀為主，針對“濕邪困脾、肝氣郁滯、濕熱疫毒、瘀血阻絡”等不同病機，選用不同治法。使用頻次最高的藥物組合為：陳皮-半夏，陳皮-茯苓，以化濕健脾為主，對應方劑為二陳湯、四君子湯，體現了周教授從脾治肝的思想。使用頻次較高的藥物組合為：柴胡-香附，陳皮-柴胡，陳皮-赤芍，體現了疏肝理氣、活血止痛是治療本病的主要大法。黃芩-蒲公英是清肝代表藥對。赤芍-丹參是活血化瘀代表藥對。

選擇支持度個數≥120，置信度≥0.9，對方劑進行關聯分析，得出7 條關聯規則。對其用藥規則進行分析，置信度越接近1，前后兩組藥物同時出現的頻率越大［6-9］。見表3。

表3 治療CHB方劑中藥物關聯規則

2.3 基于熵方法的新方分析根據錄入方劑數目及不同參數所得數據的預讀，設置相關系數為7，懲罰系數為5，對方劑行熵聚類分析。得出具有潛在規律的新方聚類組合共8組，聚合成8個新方，篩選出其中5個方劑。見表4。

表4 基于熵聚類的新方列表

對上述5個新方進行分析，方1偏于疏肝理氣活血，主要針對“氣滯、血瘀”兩個病理因素，以“氣滯”為主，適宜治療肝氣郁結，脅痛較著的患者；方2 既疏肝又清肝，主要針對“氣滯、濕熱”兩個病理因素，適宜治療濕熱郁滯患者；方3清熱利濕退黃，主要針對“濕熱、疫毒”兩個病理因素，適宜治療濕熱黃疸的患者；方4 理氣活血止痛，主要針對“氣滯、血瘀”兩個病理因素，以“血瘀”為主，適宜治療瘀血阻絡脅痛患者；方5 健脾疏肝，主要針對“脾虛、氣滯”兩個病理因素，適宜治療肝郁脾虛患者。

3 討論

通過數據挖掘對周教授治療CHB 的方劑進行用藥規律分析，基本上反應了其對于該病病機特點的認識及治療原則，同時體現了其治療該病的用藥規律。

3.1 化濕健脾，從脾治肝根據本文數據統計，用藥頻次及藥物組合出現頻次最多的藥物多數為化濕健脾藥。脾的升清依賴肝膽的疏泄功能，濕熱疫毒入侵，肝之疏泄功能失常，肝郁氣滯，橫逆犯脾，脾失健運；或因素體脾弱，過用苦寒藥物，損傷脾胃，土虛不運，肝木失養，終致肝脾俱病。臨床表現為脘腹痞滿，頭身困重，不思飲食，口中黏膩，大便溏瀉，或婦女白帶增多，舌淡胖，苔白膩，脈濡緩等，治療當化濕健脾和胃，藥用半夏、陳皮、砂仁、茯苓、薏苡仁、藿香、佩蘭、山楂、雞內金等健運脾胃之品。濕邪困脾日久，脾氣虧虛，治當益氣健脾，藥用黨參、太子參、生黃芪、白術、山藥、甘草等。

3.2 疏肝理氣，必不可少疏肝理氣藥出現頻次亦較高。肝為風木之臟，喜條達舒暢。人體感受濕熱疫毒之邪，首先影響肝之疏泄功能，肝失疏泄，則肝氣郁結，肝經循行之兩脅中痛。臨床表現為脅肋脹痛，走竄不定，或痛引肩背，隨情志增減，舌淡，苔薄，脈弦。治療當疏肝理氣止痛，藥用柴胡、香附、延胡索、陳皮、青皮、枳殼等。脅痛明顯加絲瓜絡、路路通、川楝子、失笑散等，周教授喜用自擬藥對柴胡、香附、郁金、姜黃疏肝理氣活血止痛，脅肋疼痛明顯者收效顯著［10］。肝氣郁結，日久化火，可犯胃擾心，肝火犯胃時往往出現脘脅脹痛、吞酸嘈雜、口苦、噯氣，周教授常配合左金丸治之。肝火擾心易出現心煩不寐、口舌糜爛、小便色黃，周教授喜用溫膽湯加黃芩、黃連治之。肝氣郁結證往往同時合并濕熱疫毒、濕阻、瘀血、陰虛等病理變化：濕熱疫毒入侵，肝氣不疏，津液代謝發生障礙，水谷精微不能正常運化輸布，從而水濕內聚，濕邪困脾，形成濕阻；侵襲日久，入血分而傷血，形成瘀血；濕熱毒邪久稽，或氣郁化火，或疏利太過，皆可損傷肝陰。周教授主張在疏肝理氣的同時，適當配伍清利、活血、化濕健脾、養陰藥物。

3.3 清熱利濕，不可或缺濕熱疫毒是乙型病毒性肝炎反復發作的主要原因，濕熱既可自外感受，亦可因飲食不潔、飲酒過度由內而生。疫毒與肝炎病毒，從屬性到臨床表現，有一定相似性。濕熱疫毒侵入人體，稽留肝經，發為脅痛，濕熱內蘊中焦，脾胃運化失調，肝膽疏泄失常，膽汁泛溢肌膚，下注膀胱。臨床表現為脅肋脹痛，脘痞納呆，嘔逆，口苦，目黃尿黃，舌紅，苔黃膩或濁膩，脈弦滑數等。臨床常根據濕、熱、疫毒程度不同，選擇不同治法：濕邪偏重當清熱利濕，藥用茵陳、黃芩、蒲公英、黃連、黃柏、龍膽草、老鸛草、金錢草、土茯苓、車前草、玉米須、澤瀉、冬瓜皮；熱邪偏重當清熱瀉火，藥用梔子、大黃、夏枯草；疫毒偏重當清熱解毒，藥用虎杖、平地木、雞骨草、田基黃、垂盆草、老鸛草、酢醬草、土茯苓。脘痞納呆嚴重者，周教授喜用辛開苦降法，在上述苦寒（涼）藥基礎上，加用辛熱（溫）藥物，如半夏、砂仁、厚樸、吳茱萸、干姜、高良姜、蘇葉等，寒溫配伍，調寒熱，暢氣機，和脾胃，收效顯著。腑氣不通、大便秘結者，周珉教授喜用大黃、芒硝、玄明粉通腑，使濕熱疫毒之邪有出路。

3.4 活血化瘀，貫穿始終肝能調暢一身之氣血津液，濕熱之邪膠著，最易阻遏氣機，使肝之疏泄失常，氣血運行不暢，瘀血內生；或濕熱久羈血液，致血液稠濁而成瘀血；或病久正氣虧虛，營血之氣運行澀滯等皆可致瘀。病理因素不僅有濕熱，氣滯，日久成瘀。臨床表現為面色黧黑，疼痛如針刺，痛有定處，夜間明顯，舌質暗，有瘀斑，脈澀。治療當活血化瘀止痛，藥用：赤芍、丹參、牡丹皮、川芎、桃仁、紅花、郁金、姜黃等。若患者瘀結日久，瘀象明顯，當破血消瘀，藥用土鱉蟲、僵蠶、牡蠣、三棱、莪術、水蛭。疾病后期，氣血虧虛者，以養血和血為主，藥用當歸、芍藥、熟地黃、阿膠等。瘀阻肝絡證往往同時兼夾濕熱疫毒、氣滯、濕阻、陰虛等病理變化，周教授主張活血化瘀同時，適當配伍清利、疏肝、健脾、養陰藥物。

3.5 養陰柔肝，標本兼治肝為柔臟，濕熱疫毒久稽，勞欲過度，可導致陰血不足，血不養肝，因肝腎同源，精血互化，而致腎陰不足，終至肝腎陰血兩虛，發為脅痛。臨床除有陰虛失于濡養，還有陰不制陽，虛陽上亢的表現，臨床表現為脅肋隱痛，口干咽燥，煩熱，頭暈目眩，腰膝酸軟，舌紅少苔，脈細數。治療當滋補肝腎，養陰柔肝，藥用麥冬、北沙參、生地黃、白芍、甘草等。肝腎不足證往往同時兼有濕熱疫毒、氣滯、血瘀、脾虛等病理變化，周教授主張補養肝腎，同時適當配伍清利、疏肝、活血、健脾藥物。清代溫病名醫葉天士提出“柔肝三法”［11］——柔肝解郁法、柔肝通絡法、柔肝舒筋法，即標本兼治的典型，療效顯著。

通過中醫傳承輔助平臺總結周珉教授治療CHB 用藥經驗，結合其臨床經驗，周珉教授認為CHB 的主要病理變化為濕熱疫毒、濕邪困脾、肝氣郁滯、瘀阻肝絡、肝腎陰虛，臨床根據疾病所處階段的病機重點不同，可配合使用多種治法：清熱化（利）濕、化濕健脾、疏肝理氣、活血化瘀、養陰柔肝，以達到緩解患者臨床癥狀，提高生活質量，延緩疾病進展的目的。