免疫球蛋白聯合利妥昔單抗治療重癥肌無力危象的臨床研究

劉剛

（河南省社旗縣人民醫院ICU 社旗473300）

重癥肌無力危象主要是由疾病發展以及抗膽堿酯酶藥物不足所引發的自身肌無力癥狀突然加重現象，可引起呼吸肌、吞咽肌進行性無力或麻痹，增加死亡風險。臨床治療重癥肌無力危象患者時，不僅要快速有效地清除體內抗體，還要保證相對穩定的長期治療效果，避免危象的反復出現[1]。既往臨床治療重癥肌無力危象主要實施大劑量糖皮質激素沖擊治療，能較好地控制疾病的發展。但是重癥肌無力危象患者往往病程以及治療周期較長，長期使用激素類藥物會產生藥物依賴，不良反應發生率高。靜脈注射大劑量免疫球蛋白方案可有效通過負反饋機制抑制體內抗體的產生以及補體的激活，在重癥肌無力危象患者中能起到較好的短期療效。利妥昔單抗是一種免疫增強劑，可調節人體免疫功能，促進淋巴細胞增殖，聯合免疫球蛋白可保持穩定的長期療效[2]。本研究旨在探討免疫球蛋白聯合利妥昔單抗治療重癥肌無力危象的臨床效果。現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇 2017 年 2 月 ～2018 年 10 月本院收治的重癥肌無力危象患者64 例，根據隨機數字表法分為觀察組和對照組，每組32 例。觀察組男15 例，女 17 例；年齡 20～61 歲，平均年齡（45.17±3.46）歲；病程 1～8 年，平均病程（5.31±1.34）年；Ⅲ型重癥肌無力18 例，Ⅳ型重癥肌無力14 例。對照組男13 例，女19 例；年齡22～63 歲，平均年齡（45.23±3.68)歲；病程 1～10 年，平均病程（5.87±1.46）年；Ⅲ型重癥肌無力20 例，Ⅳ型重癥肌無力12例。兩組患者基線資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），可對比。本研究經醫院醫學倫理委員會審核批準。

1.2 入選標準 （1）納入標準：均經臨床確診為重癥肌無力危象，新斯的明試驗陽性；簽署知情同意書且配合本研究。（2）排除標準：對本研究使用藥物過敏者；心、肝、腎等重要器官功能障礙者；合并精神疾病患者；合并凝血疾病、血小板疾病者。

1.3 治療方法 對照組采用糖皮質激素沖擊療法，起始給予醋酸潑尼松龍注射液（國藥準字H42021216）1 g/d，靜脈滴注，每 3 天劑量減半，連續用藥9 d 后，改為口服醋酸潑尼松龍片（國藥準字H31020771）60 mg/d，每 3 天劑量減半，連續用藥 21 d。觀察組采用免疫球蛋白聯合利妥昔單抗治療，靜脈滴注靜注人免疫球蛋白（PH4）（國藥準字S19993011）0.4g/（kg·d），同時給予利妥昔單抗注射液（國藥準字J20170005）375 mg/m2靜脈滴注，連續使用7 d。兩組均隨訪6 個月。

1.4 觀察指標 （1）療效：痊愈為復視、吞咽困難等癥狀基本消失，停藥后無復發；顯效為復視、吞咽困難等癥狀明顯改善，藥物減量1/2 后，超過1 個月未復發；有效為復視、吞咽困難等癥狀有所好轉，藥物減量1/4 后，超過1 個月未復發；無效為臨床癥狀無變化甚至惡化。治療總有效率＝（痊愈例數+顯效例數+有效例數）/總例數×100%。（2）免疫球蛋白指標：治療前及治療6 個月后，分別采集患者肘靜脈血液3 ml，采用酶聯免疫吸附法（ELISA）檢測患者血清中免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白M（IgM）、免疫球蛋白G（IgG）和免疫球蛋白E（IgE）水平。

1.5 統計學方法 采用SPSS20.0 統計學軟件進行數據處理，計量資料以（）表示，采用t檢驗，計數資料用率表示，采用χ2檢驗，P＜0.05 為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效對比 觀察組治療總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者臨床療效對比[例（%）]

2.2 兩組免疫球蛋白指標對比 治療前，兩組免疫球蛋白指標對比，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療 6 個月后，觀察組 IgA、IgM、IgG 及 IgE 水平均低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組免疫球蛋白指標對比（g/L，）

表2 兩組免疫球蛋白指標對比（g/L，）

時間 組別 n IgA IgM IgG IgE治療前 對照組觀察組32 32 tP治療6個月后對照組觀察組32 32 tP 3.43±1.48 3.42±1.50 0.029 0.979 2.61±1.32 2.10±0.52 2.034 0.046 1.68±0.56 1.67±0.53 0.073 0.942 1.43±0.42 0.89±0.35 5.587 0.000 15.13±4.32 14.87±3.69 0.259 0.797 13.65±3.21 10.18±2.09 5.125 0.000 174.31±14.23 174.26±14.38 0.014 0.989 102.23±8.36 53.43±5.42 27.707 0.000

3 討論

近年來根據超微結構的研究發現，重癥肌無力危象主要是突觸后膜乙酰膽堿受體發生的病變所致，很多臨床現象也提示該病和免疫機制紊亂有關[3]。重癥肌無力危象患者病情進展快，病情較為嚴重，需及時采取科學有效的藥物方案予以治療。

本研究結果顯示，對比對照組，觀察組治療總有效率較高，IgA、IgM、IgG 及 IgE 水平較低，表明免疫球蛋白聯合利妥昔單抗有助于降低體內IgA、IgM等抗體水平，改善患者的臨床癥狀。目前，臨床對于重癥肌無力危象患者常采用大劑量糖皮質激素沖擊療法治療，因為糖皮質激素不僅可以抑制淋巴T 細胞受體的活性，調節細胞免疫功能，減少炎癥介質的釋放，還可以直接作用于乙酰膽堿受體的相關基因，改善體液免疫功能。但短期大劑量的糖皮質激素易引起一過性肌無力加重、感染等嚴重不良反應[4]。注射免疫球蛋白可特異性地中和乙酰膽堿受體（AChR），減少血清抗體滴度，改善Fc 受體的表達，從而影響細胞因子和補體系統，抑制Th1 細胞因子分泌，促進Th2 細胞因子分泌，改善重癥肌無力危象患者機體免疫功能[5～6]。另外，免疫球蛋白還可調節炎癥介質釋放，促進炎癥介質拮抗劑的合成，起到抗炎作用，能有效改善重癥肌無力危象患者的臨床癥狀[7]。相關研究表明，B 細胞通過加速降解突觸后膜的AChR、封鎖AChR 結合位點等引起乙酰膽堿受體抗體異變，導致重癥肌無力危象的發生及發展[8]。而利妥昔單抗是一種抗B 細胞表面CD20 抗原抗體，與CD20 結合后，可調節B 淋巴細胞的溶菌作用，另外還可通過磷脂酶C 的激活、轉錄因子3 與白細胞干擾素-6 信號通道的阻斷等細胞毒性作用來促進B 淋巴細胞的凋亡。據統計，利妥昔單抗可在3 d內讓機體內B 細胞含量下降90%，從而減少乙酰膽堿受體抗體的作用[9～10]。因此，注射免疫球蛋白和利妥昔單抗可改善T 細胞及B 細胞的釋放，調節細胞免疫和體液免疫，減輕炎癥反應，改善患者重癥肌無力危象癥狀，提高患者的生活自理能力。

綜上所述，重癥肌無力危象患者采用免疫球蛋白注射聯合利妥昔單抗有利于改善患者的免疫功能，減少患者的痛苦，提高患者的生活質量，療效高于糖皮質激素沖擊療法。