糖尿病對高電壓脈沖射頻治療帶狀皰疹后神經痛的影響分析 *

楊 婧 劉榮國 馮淑秀 羅 凱 姚 昕 陳志吉 張光輝 翁澤林△

（廈門醫學院附屬第二醫院1 疼痛科；3 質控科，廈門 361021；2 福建省立醫院疼痛科，福州 350001）

帶狀皰疹后神經痛 (postherpetic neuralgia, PHN) 是臨床上常見的神經病理性疼痛，由水痘-帶狀皰疹病毒感染后產生的神經損害，其主要表現為持續性或陣發性針刺樣、燒灼樣、刀割樣或電擊樣疼痛[1,2]。此類疼痛劇烈而頑固，高發于免疫力下降的人群，其預后與病人的年齡、體質和恢復能力相關[3]。臨床上的治療手段很多，但常觀察到皮損嚴重的帶狀皰疹病人，綜合各種辦法治療后仍療效欠佳，反復劇烈疼痛，嚴重影響病人的生活、工作和情緒[4]，尤其是合并糖尿病的PHN 病人，皮損康復慢，疼痛程度強，治療預后差。脈沖射頻作為治療PHN 的手段之一，已被臨床證實療效良好，可有效緩解病人的誘發性神經痛[5,6]。Fang 等[7]的研究顯示，高電壓的脈沖射頻，對三叉神經痛的治療效果比標準脈沖射頻較好。陳吉祥等[8]研究發現，高電壓的脈沖射頻相對標準的脈沖射頻，對帶狀皰疹后肋間神經痛病人的術后復發率、緩解疼痛、改善睡眠質量等方面均有更好的療效。本課題組既往研究也表明，高電壓的脈沖射頻對預防PHN 有明顯的效果[9]。目前尚未有研究針對糖尿病合并PHN 病人的高電壓脈沖射頻治療。本研究擬觀察高電壓脈沖射頻治療合并糖尿病的PHN 病人的療效。

方 法

1.一般資料

本研究經廈門醫學院附屬第二醫院醫學倫理委員會審批(2014003)，選取2017 年6 月至2019 年6月廈門醫學院附屬第二醫院疼痛科及福建省立醫院疼痛科收住院的PHN 病人中共83 例病人入選此次試驗，其中糖尿病組34 例，無糖尿病組49 例。納入病人均于治療前仔細閱讀知情同意書，理解并同意我科治療方法。

納入標準：①慢性頸、胸、腰段PHN 病人，病程均大于30 天，少于6 個月；②入院前疼痛數字評分法 (numeric rating scale, NRS)評分≥5。

排除標準：①排除因嚴重心、肺、肝、腎、腦等疾病不能耐受微創手術者；②無法配合NRS 及睡眠質量評分 (quality of sleep, QS)者；③有復雜合并癥者；④治療期間同時使用硬膜外連續阻滯或臭氧大自血等治療者。

2.高電壓脈沖射頻治療方法

根據病人神經痛范圍，確定相應受損的神經節段。通過CT 定位確定相應的椎間孔，根據影像設計確定穿剌點和穿刺路徑，每個椎間孔穿刺兩個點。采用18G Baylis 射頻穿刺套針（裸露端10 mm）。根據設計好的穿刺路徑，在CT 引導下穿刺雙針到達相應椎間孔位置，回抽無血無液，連接射頻治療儀設置感覺測試模式(100 Hz, 1.0 ms)，刺激電流約為0.3 V，詢問病人原有疼痛區域是否出現異感，以引出原有疼痛區域相應神經根范圍異感為針尖到位，固定好針尖位置。位置確認后連接雙極射頻，設置參數為：脈沖射頻電壓100 V，頻率1 Hz，溫度42℃，脈寬10 ms，時間300 s。300 s 結束后拔針消毒包扎，平車送返病房。

同時口服曲馬多緩釋片50 mg, q12 h，治療后行疼痛評估，若NRS ≥3 時，口服曲馬多緩釋片100 mg, q12 h 補救鎮痛，若仍然NRS ≥3，每次增加 50 mg，若NRS < 3，每次減少50 mg，直至停藥。如疼痛緩解不佳，仍然NRS ≥3，則復合口服加巴噴丁0.1 g, q8 h，第2 天增加至 0.2 g, q8 h，第3 天加量至 0.3 g, q8 h。出院后囑病人門診復診或電話回訪，若疼痛逐步緩解，NRS < 3 時，按照先減加巴噴丁，再減曲馬多的順序，每日減少加巴噴丁口服量，每次 0.1 g, q8 h，保持NRS < 3。曲馬多先減50 mg, q12 h，直至最后完全停藥。

3.觀察指標

采用NRS 評分記錄疼痛強度變化，將一條直線分10 段，0 分為無痛，10 分為最劇烈的疼痛，讓病人在描述24 小時內最嚴重的疼痛數字上畫圈。采用QS 評分評估病人的睡眠質量，0 分表示睡眠未受影響，4 分表示完全無法入睡。分別統計兩組病人治療前、治療后1 周、1 月、3 月及6 月的NRS 評分情況和治療后用藥情況及治療后6 月的睡眠質量評分，統計并發癥發生率。

4.統計學分析

數據以SAS 9.2 統計軟件進行處理。計數資料用數量及百分比表示，組內治療前后及組間比較采用卡方檢驗；計量資料用均數±標準差(±SD)表示，組間比較采用t檢驗，組內治療前后比較采用方差分析，P< 0.05 為差異有統計學意義。

結 果

1.一般資料比較

糖尿病組34 例，其中男性16 例，女性18 例，合并高血壓病比例為32.3%。無糖尿病組49 例，其中男性21 例，女性28 例，合并高血壓病比例為18.3%。經統計學分析，兩組在年齡、性別、神經痛節段分布比例、是否合并高血壓病、病程及住院天數等方面均無統計學差異（見表1）。

2. 兩組病人治療前后NRS 評分比較

兩組病人入院前NRS 評分無統計學差異，與治療前相比，兩組病人治療后1 周、1 月、3 月及6月NRS 評分均有明顯降低(P< 0.01)。與無糖尿病組比較，糖尿病組病人NRS 評分在治療后1周、1 月、3 月及6 月均較高（P< 0.05，見表2）。

表2 兩組病人治療前后不同時間點NRS 評分比較Table 2 The comparison of NRS between two groups at different time points

3. 兩組病人治療后6 月用藥情況比較

與無糖尿病組相比，糖尿病組在治療后1 周、1 月、3 月時曲馬多緩釋片的使用率無統計學差異，治療后6 月時，與無糖尿病組相比，糖尿病組的曲馬多使用率較高（P< 0.05，見表3）。與無糖尿病組相比，糖尿病組在治療后1 周、1 月、3 月及6月時加巴噴丁的使用率無統計學差異（見表4）。

表3 兩組病人治療后不同時間點曲馬多緩釋片的使用情況 [n (%)]Table 3 The comparison of patients received tramadol between two groups at different time points [n (%)]

表4 兩組病人治療后不同時間點加巴噴丁的使用情況 [n (%)]Table 4 The comparison of patients received gabapentin between two groups at different time points [n (%)]

4. 兩組病人治療前后睡眠質量評分比較

與無糖尿病組相比，糖尿病組在治療后6 月時的睡眠質量改善明顯較差，治療后6 月的QS 評分糖尿病組為(1.5±1.6)，無糖尿病組為(0.4±1.0)，兩組間相比有統計學差異(P< 0.05)。

5. 所有入組病人均無嚴重并發癥發生，術后3例（無糖尿病組2 例，糖尿病組1 例）出現輕度胸肋區麻木，均逐漸自行緩解。

討 論

帶狀皰疹后神經痛是水痘-帶狀皰疹病毒感染后最主要的并發癥，表現為難以忍受的重度疼痛，影響睡眠、日常生活及工作[10]。主要多發于高齡、合并基礎病、免疫功能差的病人，其發病機制復雜。目前臨床治療方法雖然較多，但效果往往欠佳，疼痛持續時間長，病人常需要長期口服強鎮痛藥，病人經濟負擔重，甚至行神經毀損術等進行治療，但易伴發局部皮膚麻木感[10]。

近年來，脈沖射頻治療用于神經病理性疼痛取得較好療效，已逐步引起臨床醫師的重視。脈沖射頻主要優勢在于電流、電壓及溫度可控，運用該技術的過程中可盡量避免對周圍神經系統的損傷，并發癥少，安全系數高，可重復治療[11,12]。脈沖射頻治療是間斷性的高頻電流，短時作用于神經組織，抑制背根神經C 纖維興奮性的傳入，同時脈沖電流可以上調背根神經元c-Fos 基因表達與神經突觸改變，這些機制均會導致神經可塑性改變，這可能是脈沖射頻針對脊神經根處背根神經節，在痛覺的外周長期鎮痛機制中起作用的機制。但臨床觀察中發現，標準脈沖射頻(42℃)治療后，部分病人仍有明顯疼痛或短期復發率高。有研究顯示在三叉神經痛的治療中，提高脈沖射頻的電壓從而提高電場強度，可能會顯著提高脈沖射頻的療效[13]。Teixeira 等[14]研究提示脈沖射頻時場強同治療效果呈正相關。Wan 等[15]應用100 V 高電壓脈沖射頻治療PHN，發現高電壓可以提供高場強，明顯提高對PHN 的鎮痛效果，減少復發率，并且高電壓治療后無明顯神經損害表現。陳吉祥等[8]的研究也顯示，用高電壓脈沖射頻治療后的疼痛緩解率和療效維持優于標準脈沖射頻治療，提高PHN 的鎮痛效果。本研究結果顯示，與入院前NRS 評分相比，兩組治療后1 周、1 月、3 月及6 月的NRS 評分差異均有統計學意義(P< 0.05)，說明高電壓脈沖射頻治療對于兩組PHN病人的NRS 評分均有改善。同時高電壓脈沖射頻治療，治療后用藥量減少，治療后1 月、3 月及6 月用藥（加巴噴丁或曲馬多緩釋片）比例均有下降（A組為29.4%，B 組為18.3%）。本研究結果說明兩組病人經治療后隨著時間的延長，疼痛評分逐漸降低，術后用藥、睡眠情況改善，未見復發趨勢。提示高電壓脈沖射頻治療對PHN 總體有效率高，是治療PHN 的有效治療手段之一。

Kapural 等[16]研究表明，相比單極射頻，雙極射頻能產生的作用范圍更廣。椎間孔直徑大，單射頻針射頻范圍相對較小，雙針可以增加針與神經的接觸機會，射頻效果較徹底，減少復發率。同時雙針可以減少調針的次數，相對減少病人的痛苦和接收的 CT 輻射量。綜上考慮，故而本研究采用雙極脈沖射頻模式。

臨床觀察中發現，糖尿病病人發展成PHN 比例大，并且治療難度系數大。本研究中，與無糖尿病組病人相比，糖尿病組病人在治療后1 周、1 月、3 月及6 月的NRS 評分均較高。與無糖尿病組相比，糖尿病組在治療后6 月時的睡眠質量改善明顯較差。說明高電壓脈沖射頻治療PHN，糖尿病組的鎮痛效果較無糖尿病組差。分析高電壓脈沖射頻治療糖尿病病人效果欠佳原因，可能與糖尿病周圍神經病變的分子生物學機制相關：①對神經病理性疼痛作用機制的研究顯示，TNF-α 通過激活 P38MAPK、c-JNK 及NF-κB 等下游的信號傳導通路，調節緩激肽、P 物質等致痛物質，促 IL-1β 及IL-6 等炎性細胞因子的表達和釋放，參與了神經病理性疼痛的形成[17～21]；②有研究表明帶狀皰疹病人TNF-α 及IL-6的水平急性期升高，并且發生PHN 者升高更顯著，表明TNF-α 及IL-6 可能參與了PHN 神經病理性疼痛的形成[22,23]；③糖尿病本身即可能引發血清NF-κB、TNF-α 及IL-6 水平的改變，加重神經損傷，發展成糖尿病神經病理性疼痛[24～26]；④高血糖狀態可促使關鍵酵素引物的生成，提高一氧化氮生物利用度，從而使超氧化合物及一氧化氮增多，進一步形成亞硝酸鹽，損害神經細胞[27,28]。綜上分析，糖尿病本身引起的神經損害，可能會對PHN 病人的恢復產生影響，導致高電壓脈沖射頻治療雖然有效，但效果較無糖尿病的PHN 病人欠佳。

本研究結果提示，糖尿病是PHN 預后不佳的重要危險因素之一。經高電壓脈沖射頻治療，糖尿病病人脈沖射頻效果欠佳，但仍然有效。PHN 的臨床治療療效仍需提高，脈沖射頻治療是目前較為有效、安全的治療手段之一，尤其針對糖尿病病人有明顯的優勢。目前本研究尚存在病例數少，隨訪時間短等不足，并且本研究只研究了單次脈沖射頻治療的情況，針對合并糖尿病的PHN 病人，若進行二次或多次脈沖射頻治療是否獲益，值得進一步擴大臨床應用以觀察確切療效及長期預后評估，具體作用機制有待進一步深入研究。