“阿爾法折疊”精準(zhǔn)預(yù)測蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)

人工智能（AI）再度發(fā)威，攻克了生物學(xué)領(lǐng)域一項重大難題：預(yù)測蛋白質(zhì)如何從線性氨基酸鏈卷曲成3D形狀以執(zhí)行任務(wù)。據(jù)美國媒體2020年11月30日報道，“蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測關(guān)鍵評估”（CASP）競賽傳來喜訊：英國“深度學(xué)習(xí)”（DeepMind）稱其AI實現(xiàn)了上述成就，他們的方法將極大加快新藥研發(fā)進(jìn)程。

人體擁有成千上萬種不同的蛋白質(zhì)，每一種蛋白質(zhì)都包含幾十到幾百種氨基酸，這些氨基酸的順序決定了它們之間的作用，賦予蛋白質(zhì)復(fù)雜的三維形狀，進(jìn)而決定了蛋白質(zhì)的功能。了解這些三維形狀有助于研究人員設(shè)計出能在蛋白質(zhì)縫隙內(nèi)滯留的藥物。此外，合成出擁有所需結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)，還可以加快酶的研制進(jìn)程，讓生物燃料領(lǐng)域受益。

幾十年來，研究人員利用X射線晶體學(xué)或低溫電子顯微鏡（cryo-EM）等實驗技術(shù)來破譯蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)，但這種方法可能需要數(shù)月甚至數(shù)年，且未必見效。目前，在生命體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的2億多個蛋白質(zhì)中，只有17萬個蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)被破解。

1994年，為更好預(yù)測和破解蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)，馬里蘭大學(xué)結(jié)構(gòu)生物學(xué)家約翰·穆爾特等人發(fā)起了CASP競賽，每兩年舉行一次。在2020年的比賽中，“深度學(xué)習(xí)”團(tuán)隊的“阿爾法折疊”（AlphaFold）方法的中位分?jǐn)?shù)為92.4（滿分100分，90分以上被認(rèn)為預(yù)測方法可與實驗方法相媲美），預(yù)測最具挑戰(zhàn)性的蛋白質(zhì)的平均得分為87，比次優(yōu)預(yù)測高出25分。它甚至擅長預(yù)測嵌入細(xì)胞膜的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)——細(xì)胞膜是許多人類疾病的核心，但很難用X射線晶體學(xué)研究。

歐洲生物信息學(xué)研究所名譽主任珍妮特·桑頓說：“‘深度學(xué)習(xí)團(tuán)隊所取得的成就是驚人的，將改變結(jié)構(gòu)生物學(xué)和蛋白質(zhì)研究的未來。”

穆爾特則表示，這是一個有50年歷史的問題，“阿爾法折疊”改變了游戲規(guī)則，實驗學(xué)家將能使用精確的結(jié)構(gòu)預(yù)測來理解不透明的X射線和低溫電磁數(shù)據(jù);藥物設(shè)計者也可借此迅速厘清新冠病毒等新冒出的危險病原體中每種蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)，從而更快研制出相關(guān)藥物。

蛋白質(zhì)的形狀決定了其功能。知道蛋白質(zhì)如何折疊，我們才能知曉蛋白質(zhì)的作用。但光是解析蛋白質(zhì)折疊后的結(jié)構(gòu)，就已經(jīng)非常困難。常用的方法是冷凍電鏡、核磁共振或者X射線等。結(jié)構(gòu)要看得精細(xì)，耗時長且成本不菲。預(yù)測蛋白質(zhì)折疊后的形狀，則是“地獄難度”。它可以在極短時間內(nèi)把自己折疊成令人難以想象的形狀，預(yù)測所需要的算力可謂驚人。在人工智能幫助下，曾經(jīng)的天方夜譚成為事實。這或許是一項革命性成果，為人類探索藥物分子世界提供了強大工具。