基于解剖標志點約束的腦部PET/CT圖像圖譜配準與腦區分割

陳 朝 峰，邱 天 爽，馮 洪 波，張 延 軍，王 洪 凱*

(1.大連理工大學 電子信息與電氣工程學部，遼寧 大連 116024；2.鹽城工學院 信息工程學院，江蘇 鹽城 224051；3.大連醫科大學附屬第一醫院 核醫學科，遼寧 大連 116011 )

0 引 言

正電子發射斷層掃描(positron emission tomography，PET)是一種非侵入性核功能成像技術，它利用放射性核素在分子水平上實現可視化和測量人腦的代謝情況．因此，在精神病學、神經外科和神經病學等醫學領域，PET在人腦疾病的診斷、分期、治療規劃和隨訪等方面具有明顯的優勢[1-6]．在臨床前期和臨床應用中，可使用腦部PET成像來確定組織的功能特征．準確的定量測量使醫生能夠評估治療期間和治療后病變部位的變化，從而更好地評估腫瘤灌注、通透性、血容量和治療反應．盡管PET的功能性遠高于常規結構成像，但仍需要計算機斷層掃描(computed tomography，CT)或磁共振(magnetic resonance，MR)成像的解剖學信息來準確定位放射性示蹤劑．因此，PET越來越多地和CT或者MR整合在一起組成多模態醫學影像系統，以結合高分辨率的解剖結構信息與放射性示蹤劑代謝高靈敏度的功能成像信息．當PET與CT或MR結合時，利用功能信息(PET)和結構信息(CT或MR)可取得比單獨使用任何一種方法都更高的靈敏度和特異性．現在，臨床實踐中的新規范是獲取一體化的PET/CT或PET/MRI多模態圖像來代替單一的PET，綜合利用功能和結構信息，可以準確標記和識別代謝異常位置，為患者提供更準確的診斷．

對于腦部PET圖像的腦區量化，經由受過神經解剖訓練的專家根據個體的MR圖像手動繪制每個區域，仍是定義解剖感興趣體積(volume of interest，VOI)的金標準．然而，手工繪制VOI非常耗時并且過度依賴于操作者，容易出現評分員偏差甚至可能出現低的再現性．在PET/CT圖像中雖然包含結構成像CT，但是CT相對MR成像的密度分辨率較低，在軟組織特別是在組織間密度變化微小的區域，CT成像質量變差，CT成像組織密度對比范圍小的劣勢就凸顯出來．因此，近年來腦部PET圖像的計算機輔助分割從特定腦區分割到全腦分割方法[7-9]得到了廣泛研究．一些研究專注于基于馬爾可夫場(Markov random field，MRF)[9-10]，利用腦部PET圖像的空間特征進行分割．然而，基于MRF的PET圖像分割方法只能粗略地將腦部PET圖像劃分為灰質(gray matter，GM)、白質(white matter，WM)和腦脊液(cerebrospinal fluid，CSF)．當前更加主流的做法是基于圖譜的分割方法[11-18]來劃分腦部的每個VOI．典型的軟件工具箱有SPM[19]、PMOD[11]、FreeSurfer[20]、MIMneuro[11]等．這些工具箱可以直接為個體的腦部PET圖像提供詳細的全腦分割．從實用角度來看，通過這些工具包可以方便快捷地獲得相對準確的全腦分區結果．然而，這些分割方法潛在局限性是它們的基本原理主要基于全局灰度匹配優化策略．對于局部腦區的解剖結構特別是在深層腦結構部分，這類方法的VOI勾畫精度有限．此外，這類方法忽略了腦解剖結構中不同腦區間的空間位置信息，而這些空間位置信息對提高分割的準確率是特別關鍵的．

鑒于上述腦部PET圖像分割的困難和獨特挑戰，人們仍然需要研究更加精確的腦部PET圖像分割方法．本文的思想最初是由用于醫學圖像分析和手術規劃的灰度和解剖標志點聯合配準的研究所啟發[21-22]．根據文獻檢索情況，目前對于腦部PET/CT圖像分割還沒有將基于解剖標志點和基于灰度相結合的相關研究．本文將這一思想推廣到腦部PET/CT圖像分割領域，提出一種結合解剖形態和解剖標志點的雙模態PET/CT圖像腦區分割方法．為了充分利用人體解剖形態的先驗知識，將中國人3D結構腦部圖譜參照PET/CT圖像的灰度值填充成相應的三維圖像，作為配準到個體的參考模板．然后，使用人工指定的解剖標志點作為引導，實現兼顧空間位置信息和灰度信息的配準工作．

1 實驗方法

圖1展示了本文基于解剖標志點和圖像灰度腦部配準方法的工作流程．本文采用公開的高質量頭部解剖圖譜[23-24]作為參考圖譜，并將參考圖譜按照PET/CT圖像的灰度值填充之后配準到每個受試者頭部PET/CT圖像．

圖1 頭部PET/CT圖像配準方法的流程Fig.1 The workflow of the method for the head PET/CT images registration

1.1 頭部圖譜的預處理

為了利用腦部精確解剖結構的先驗知識，增強配準的魯棒性，本文將已有的人體頭部形狀模型配準到測試個體圖像，以獲得每個個體腦部的配準結果．具體地，本文使用通用頭部數字模型BodyParts3D[23]，并用中國人腦部數字圖譜(Chinese2020)[24]替換BodyParts3D的大腦．Chinese2020 是結構精細的中國人標準腦模板，可以更好地表征中國人群的腦部形態學特征．這里的頭部圖譜是用三維三角形網格繪制的．因此，根據個體PET/CT圖像中對應位置的灰度值，對三角形網格繪制的頭部圖譜進行填充，各腦區填充的像素值取自實際PET/CT圖像中的像素值，從而實現由曲面網格數據轉換為三維圖像數據．

1.2 基于解剖標志點的配準

本文解剖標志點的概念是指具有解剖學意義的特征點并指示特定的解剖位置．大腦中常用的解剖標志點有前連合點(anterior commissure，AC)、后連合點(posterior commissure，PC)和各個腦區中心等．通常，通過解剖標志點來確保在同一物種內不同個體之間的對應關系．基于解剖標志點的配準方法是解決參考模板和個體樣本之間的對應和轉換問題．采用薄板樣條(thin-plate-spline，TPS)方法[21-22，25-26]實現解剖標志點間配準，通過TPS插值方式求解參考圖譜結構映射到個體圖像的非線性空間變換Fl．通過變換Fl，整個模板網格模型被映射到單個圖像空間．基于解剖標志點的配準方法利用映射模板拓撲結構到個體圖像來表示個體的解剖結構，從而實現對個體的分割．

1.3 基于圖像灰度的配準

基于圖像灰度的非線性配準方法[27]采用互信息(mutual information，MI)作為相似性度量，自適應隨機梯度下降(adaptive stochastic gradient descent，ASGD)作為優化器，通過B樣條空間變換把參考圖譜配準到個體圖像上．經過對不同的相似性測度進行測試，發現MI對于本文的PET/CT測試數據是最魯棒的．基于圖像灰度的配準方法可以看作估計源圖像到目標圖像一致性的變換，使參考圖譜(源圖像)和訓練圖像(目標圖像)之間的相似性測度最小化．參考圖譜配準到個體之后，也就是將參考圖譜的解剖結構分別映射到個體圖像的相似解剖位置，得到非線性變形場Fi．

1.4 灰度信息與解剖標志點相結合的圖譜配準

上面提到的兩種配準方法，其中基于解剖標志點的配準方法實現了關鍵解剖特征位置的精確對齊，但是忽略了整體結構的匹配；與之相反，基于圖像灰度的配準方法不考慮局部特征，而是對配準過程進行全局優化．因此，本文提出將這兩種配準方法相互融合，從而實現兩種方法的優勢互補，兼顧圖像的空間解剖位置信息和灰度信息以獲得更加準確的配準結果．

基于組合的配準方法是對上述兩種空間變換函數線性加權組合，即：

Fc(x)=W(x)·Fl(x)+(1-W(x))·Fi(x)

(1)

其中x是三維空間中任意點的空間位置．Fl(x)和Fi(x)分別是基于解剖標志點和基于圖像灰度的配準方法得到的x處的變形向量．Fc(x)是線性加權之后的變形向量．變形向量定義為位移矢量，即F(x)∶=(ΔxΔyΔz)．

理論上，當x接近解剖標志點時，加權函數W(x)應接近1；當x遠離解剖標志點時，加權函數W(x)應接近0．這樣Fc(x)在解剖標志點附近時相當于Fl(x)，在遠離解剖標志點時相當于Fi(x)．因此，將d(x)定義為從x到其最近的解剖標志點的距離，即：

(2)

其中Li是第i個解剖標志點的坐標．因此，將函數W(x)轉換為關于d(x)的函數，即W(d(x))，簡記為W(d)．W(d)的取值范圍是[0，1]，并且滿足單調遞減．另外，W(d)也應該滿足凹面的，這樣當d接近無窮大時，它的下降速度會變慢．

綜上，可以得到函數W(d)[21]為

(3)

其中參數δ控制W(d)下降速度，經過測試發現實驗結果對這個參數不敏感．δ在4～8 mm時，結果相似．對于式(3)取經驗參數δ=6 mm．利用式(3)定義的加權函數，計算組合變形場Fc(x)并將其應用于參考圖譜，得到每個測試對象對應的變形模板圖譜．

2 實驗與結果

2.1 測試數據

作為回顧性研究，從醫院數據庫中獲取了健康體檢中20例無癥狀測試者的頭部PET/CT圖像數據．本文所用數據采集自西門子Biograph64型PET/CT掃描儀(52個硅酸镥(LSO)晶體環的PET和64排螺旋CT)．放射化學純度皆大于95%．患者禁食4～6 h以上，靜脈注射顯像劑[18F]-FDG 7.4×106Bq/kg，安靜避光環境平臥60 min后，以治療體位行CT和PET頭部斷層顯像，圖像同機融合，利用4.0 mm高斯卷積核濾波后的反投影重建圖像．PET采集圖像數據切片厚度為1.5 mm，單個像素大小1.0 mm，采用336×336矩陣．CT圖像的采集參數為管電壓100～140 kV，電流28～298 mA，像素尺寸為0.59～1.37 mm，層間距為1.25～3.00 mm，采用512×512矩陣．考慮到年齡是影響腦部示蹤劑代謝的重要因素，因此本文的測試數據涵蓋了不同的性別和年齡段，以驗證方法對于不同性別和年齡測試數據具有較好的普適性．表1顯示了無癥狀受試者的年齡和性別分布．

表1 PET/CT測試圖像不同年齡和性別的分布Tab.1 Distribution of collected PET/CT images of different ages and genders

2.2 實 驗

由于現有基于圖譜的腦部PET分割方法大多采用全局灰度匹配的優化策略，對于局部腦區的解剖結構特別是在深層腦結構部分的VOI勾畫精度有限．因此本文選擇了6個深層腦區作為腦部PET圖像的VOI，包括左右丘腦(left and right thalamus，THA_L and THA_R)、左右尾狀核(left and right caudate nucleus，CAU_L and CAU_R)、左右側殼核(left and right putamen，PUT_L and PUT_R)．相應地，選擇每個VOI的中心作為解剖標志點，由臨床醫學專家在PET圖像中手工標注．基于全局灰度的匹配優化策略在深層腦區配準效果不理想，為了改善配準效果，在這些區域引入解剖標志點引導和約束配準過程，實現深層腦區的精確配準．而對于腦皮層區域，一方面，基于灰度配準良好的全局優化性能，配準效果已經相當精確；另一方面，腦皮層的環形結構使得不容易選擇子腦區的中心點．因此，本文解剖標志點的指定都集中于核心腦區．

本文方法是通過把預處理的頭部圖譜配準到個體頭部的PET/CT圖像，進而得到分割好的個體大腦．通過與傳統的基于圖像灰度的配準(intensity-based registration，IR)方法對比，對本文方法性能進行評價．基于圖像灰度的配準方法將預處理的頭部圖譜配準到每個測試圖像中．本文方法是基于同樣的圖像配準策略，增加關鍵的解剖標志點約束配準過程．

2.3 定性結果

圖2分別展示了個體融合的頭部PET/CT圖像通過基于傳統灰度的配準方法與本文基于圖像灰度和解剖標志點聯合的配準方法，個體全腦分割結果在矢狀面、冠狀面和軸向面3個切面上效果圖．

從圖2可以明顯看出，本文所提出的配準方法可以準確地刻畫大腦的各個腦區，獲得了良好的配準結果．基于圖像灰部形狀的全局對齊，在頭部的高密度區域(如顱骨)可以實現很好的配準，但是在頭部的低密度區域(如腦室)，會出現嚴重的配準誤差．相比之下，在基于圖像灰度配準結果精度不高的腦區，解剖標志點的介入可以約束配準過程，提高配準精度．在配準過程中引入解剖標志點，也就是利用深度腦區的空間解剖位置信息優化配準，從而提高了腦區VOI的配準精度，如丘腦、尾狀核、殼核等．圖2為本文方法配準結果與基于傳統灰度的配準結果對比，第一行在矢狀面、冠狀面和軸向面用黑色圈起來的區域，解剖標志點的引入將VOI的配準限制在正確的解剖位置，即相應腦區的真實解剖位置，本文方法明顯改善了腦區VOI的配準結果．

圖2 3個切面下基于灰度和基于聯合的配準方法個體全腦分割結果Fig.2 Whole brain parcellation results based on intensity and joint registration methods in three sections

2.4 定量結果

為了定量評估腦區分割結果的準確性，對基于圖像灰度的分割結果與基于圖像灰度和解剖標志點聯合的分割結果中的6個深層腦區CAU_R、CAU_L、PUT_R、PUT_L、THA_R和THA_L作為腦部PET圖像的VOI與醫學專家提供的金標準進行比較．使用相似系數S(dice similarity coefficient，DSC)、平均表面距離D(average surface distance，ASD)和器官體積恢復系數R(recovery coefficient，RC)3個評價指標來進行定量分析，具體定義如下：

(4)

(5)

(6)

式中：S測量分割腦區Rr與專家分割金標準對應區域Rt的重疊率，|·|表示感興趣區域的體素數量，∩表示對兩個感興趣區域取交集．D測量分割腦區與專家分割金標準對應區域之間的平均表面距離，nr和nt分別代表分割腦區和專家分割金標準對應區域中的曲面網格頂點數，di是從分割腦區的第i個頂點到專家分割金標準對應區域表面的距離，dj是專家分割金標準的第j個頂點到分割腦區對應區域表面的距離．R測量分割腦區與專家分割金標準對應區域體積比．

以上3個評價指標可以全面定量地反映腦區分割結果的準確性．DSC代表分割結果與金標準的重疊率，從整體上反映了分割的VOI形狀、大小和位置的匹配程度，其值越接近1，配準精度越高．ASD表示分割結果曲面的各個頂點到金標準的最小距離的均值，體現了分割的VOI表面距離誤差，其值越小，相應的分割精度越高．RC表示分割的VOI與金標準的體積比，反映了分割的VOI體積的精度，其值越接近1，對應的分割精度越高．

圖3比較了基于圖像灰度的分割方法與基于圖像灰度和解剖標志點聯合的分割方法在DSC、ASD和RC 3項評價指標下6個大腦VOI的分割結果．對于選定的6個深層腦區CAU_R、CAU_L、PUT_R、PUT_L、THA_R和THA_L，本文方法顯示了很好的配準性能，并且這3個評價指標的分布都比基于圖像灰度的分割方法更集中．無論是從DSC、ASD還是RC上進行對比，本文方法都要明顯優于基于圖像灰度的分割方法，本文方法得到的DSC更大，ASD更小，RC更接近1．

(a)相似系數

DSC平均值為79.91%，尤其是右丘腦的DSC值為87.39%．令人鼓舞的是，本文方法得到的平均ASD為0.95 mm，小于像素分辨率(1.37 mm)．本文方法的器官體積配準恢復精度同樣優于對比方法，并且RC更接近1．將解剖標志點和圖像灰度融合到同一個配準框架中，進一步提高了配準精度，實現了DSC最大、ASD最小、RC最接近1．

3 討 論

本文提出了一種新的基于PET/CT圖像的全腦腦區分割方法．該方法結合了基于解剖標志點和基于圖像灰度配準方法各自的優點，采用BodyParts3D人體三維模型和中國人3D結構腦部圖譜Chinese2020作為參考模板，提高了腦區分割的精度．通過DSC、ASD和RC 3項評價指標對腦部PET/CT圖像分割效果評估，表明該方法在形狀匹配方面比基于圖像灰度的方法具有更高的精度．

本文方法的主要優點是充分利用解剖標志點引導局部腦區的精確配準，提出了結合解剖標志點和圖像灰度兩種信息的配準策略，提高了局部腦區特別是深層腦區的配準精度，快速準確地對腦部PET/CT圖像實現全腦腦區分割．相比之下，在傳統腦部圖譜方法中，基于單模態的全局灰度信息的配準方法則不能確保局部的、像素值較低的腦區的配準精度．對于這一局限，本文引入這些區域的解剖標志點作為配準過程的約束條件，改善這些區域的配準精度．解剖標志點一般選擇需要改善區域的中心或是器官上具有解剖意義的標志點．基于解剖標志點的配準方法實現了關鍵解剖特征位置的精確對齊，但是忽略了整體結構的匹配；與之相反，基于圖像灰度的配準方法不考慮局部特征，而是對配準過程進行全局優化．因此，本文提出將這兩種配準方法相互融合，從而實現兩種方法的優勢互補，兼顧圖像的空間解剖位置信息和灰度信息以獲得更加準確的配準結果．在配準過程中首先對要處理的像素進行判斷，當待配準像素靠近解剖標志點時，形變場以基于解剖標志點的配準方法為主，而當待配準像素遠離解剖標志點時，形變場以基于圖像灰度的配準方法為主，從而保證了配準的效果，提高了配準精度．本文所提的聯合配準方法，結合兩種配準方法的各自優勢，充分利用了圖像的灰度信息和空間解剖位置信息，既考慮全局優化，又通過解剖標志點實現局部精確對齊．從1.4節灰度信息和解剖標志點相結合的圖譜配準可以知道，影響配準結果的主要因素是形變場的計算．本文綜合考慮實驗的可行性和準確性，選取了e指數作為加權函數．為了對基于網格的腦部圖譜模板與PET/CT體素圖像匹配，本文提出將已有的腦部圖譜網格模板填充成體素圖像，然后基于圖像灰度進行配準．值得一提的是，本文方法不受人種種族限制．如果要分割其他種族或群體的個體腦區，選擇相應種族或群體的頭部模板代替本文中國人腦部圖譜進行配準即可．

4 結 語

本文提出了一種聯合解剖標志點和圖像灰度的配準方法，能夠實現對腦部PET/CT圖像全腦腦區的精確分割．為了充分利用腦部圖譜的解剖形態先驗知識和腦區之間的解剖空間位置信息，將已有腦部圖譜網格填充為與配準個體PET/CT灰度值相應的體素圖像，通過在深度腦區選定解剖標志點來引導配準過程．利用解剖標志點的解剖位置信息來保證關鍵解剖區域的局部精確性．與傳統的配準方法相比，該方法不僅具有更好的全局形狀匹配精度，而且兼顧了局部區域的配準．本文提出方法的全腦腦區分割結果得到了核醫學臨床醫生的充分肯定．今后的工作重點是實現關鍵解剖標志點的自動檢測，更好地實現腦部PET/CT圖像的全腦腦區分割．