環孢素血藥濃度異常患者的處置及分析

孫浩，楊振宇，肇麗梅

(中國醫科大學附屬盛京醫院1.藥學部；2.重癥監護病房，沈陽 110004)

環孢素(cyclosporine，CsA)是臨床常用的一種鈣調素類免疫抑制劑，常用于異基因造血干細胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT)術后移植物抗宿主病(graft-versus-host disease，GVHD)預防，其合理應用是影響移植物存活的重要因--素之一[1]。由于該藥治療指數窄，個體差異較大，治療作用和毒性作用與血藥濃度密切相關[2]，需常規進行血藥濃度監測。影響環孢素血藥濃度的因素較多[3-5]，其中藥物相互作用是引起環孢素血藥濃度變化的重要因素之一。本文通過分析1例allo-HSCT術后患者環孢素血藥濃度的變化，探討藥物相互作用對環孢素血藥濃度的影響，旨在為臨床合理應用環孢素及其聯合用藥提供參考。

1 病例資料

患者，男，30歲，曾因“間斷發熱，乏力”就診于我院，診斷為“急性髓系白血病M5b型”。經多次化療(DA方案2次，MA方案1次，HA方案1次)后，3個月前行allo-HSCT術。術后，患者維持環孢素膠囊(杭州中美華東制藥有限公司，批準文號：國藥準字H10960122，批號：190324)100 mg，q12h，po治療，血藥濃度維持在137.1～258.3 ng·mL-1(移植術后+89 d)。患者近來發熱5 d，體溫最高39.2 ℃，伴畏寒、寒戰，間斷流淡黃色鼻涕，咳嗽咯白痰。實驗室檢查：血常規白細胞計數(WBC)1.7×109·L-1，中性粒細胞百分比(NE%)39.7%；降鈣素原(PCT)0.267 ng·mL-1；急性C反應蛋白(CRP)196.0 mg·L-1；肝功能：血漿白蛋白(ALB)29.2 g·L-1，天冬氨酸氨基轉移酶(AST)26 U·L-1，丙氨酸氨基轉移酶(ALT)13 U·L-1，谷氨酰轉肽酶(GGT)45 U·L-1，總膽紅素(T-BiL)17.3 μmol·L-1，直接膽紅素(D-BiL)13.0 μmol·L-1；腎功能：尿素氮(BUN)4.18 mmol·L-1，肌酐(Cr)81.5 μmol·L-1；影像學檢查：胸部CT提示雙肺多發炎癥，右肺下葉為著；心電圖結果正常。入院診斷：急性髓細胞性白血病M5b型；異基因造血干細胞移植術后；肺內感染。

2 治療

2.1治療經過 入院后，予亞胺培南西司他丁(杭州默沙東制藥有限公司，批準文號：H20181007，批號：國藥準字T034850，1 g，q6h，靜脈滴注)聯合萬古霉素(VIANEX S.A.，批準文號：國藥準字H20140174，批號：D269467，1 g，q12h，靜脈滴注)抗感染治療，重組人粒細胞刺激因子(400 μg，qd，靜脈滴注)升白細胞。同時，結合環孢素穩態血藥谷濃度(以下簡稱“血藥濃度”)監測結果82.8 ng·mL-1，為使環孢素血藥濃度達標(100～300 ng·mL-1)，醫生調整環孢素劑量為100 mg(8：00)，125 mg(20：00)，po。治療1周后，患者體溫逐漸平穩，無畏寒寒戰，咳嗽咳痰好轉，證實抗感染治療有效。復查患者環孢素血藥濃度波動在223～237 ng·mL-1之間。用藥期間，患者出現惡心、嘔吐等消化道癥狀，給予奧美拉唑腸溶膠囊(20 mg，bid，po)保胃治療。使用奧美拉唑2周后，監測環孢素血藥濃度升至338.1 ng·mL-1。臨床藥師建議調整抑酸用藥方案，醫生未采納，僅給予調整環孢素劑量至100 mg，q12h，po。減量后10 d 4次監測環孢素血藥濃度分別為191.4，165.7，146.9，175.2 ng·mL-1，環孢素血藥濃度水平呈明顯下降趨勢。環孢素減量后第18天，再次復查環孢素血藥濃度：76.5 ng·mL-1。醫生考慮環孢素劑量不足，調整其劑量為100 mg(8：00)，125 mg(20：00)，po。

治療中，患者再次出現發熱，體溫最高37.8 ℃，自述咳嗽咯痰較前加重。血常規：WBC 3.8×109·L-1，NE% 31.9%；CRP：26.1 mg·L-1；PCT：0.050 ng·mL-1。應用亞胺培南西司他丁抗感染過程中，患者仍存在體溫升高趨勢，但CRP和PCT指標升高不明顯，不排除真菌感染可能，予米卡芬凈(Astellas，批準文號：H20160524，批號：28030，150 mg，qd，靜脈滴注)抗真菌治療。用藥11 d后，患者體溫恢復正常，但胸部CT提示雙肺新增炎癥。醫生考慮單用米卡芬凈治療抗感染效果不明顯，不排除真菌感染情況下，為加強肺部常見曲霉菌抗感染力度，將抗真菌治療方案調整為伏立康唑(Pharmacia & Upjohn，批準文號：H20181102，批號：Z611901，200 mg，q12h，靜脈滴注，首劑加倍)。使用伏立康唑治療3 d后，患者已無發熱，咳嗽咳痰較前好轉，抗感染治療有效。此時，復查環孢素血藥濃度明顯升高(達到336.7 ng·mL-1)，臨床藥師考慮與伏立康唑和環孢素藥物相互作用有關，伏立康唑抗感染效果佳，故繼續使用伏立康唑，僅調整環孢素劑量至100 mg，q12h，po，后血藥濃度逐步平穩在141.3～292.2 ng·mL-1之間。

2.2環孢素血藥濃度變化 治療期間，患者環孢素血藥濃度見圖1。從圖1可見，環孢素聯合奧美拉唑及伏立康唑，其血藥濃度出現異常。

2.3環孢素不良反應監護 治療期間，監測環孢素血藥濃度連續多日超過300 ng·mL-1，分別達到336.7 ng·mL-1和305.5 ng·mL-1，患者均出現心律失常和肝腎功能指標異常等一系列不良反應。經臨床藥師劑量調整，患者后續多次監測環孢素血藥濃度波動在100～300 ng·mL-1范圍內，患者心慌癥狀和肝腎功能也逐步好轉，感染得以控制后出院。

圖1 環孢素血藥濃度監測結果

3 討論

3.1關注環孢素的藥物相互作用 影響環孢素血藥濃度的因素較多，主要包括遺傳因素、病理生理因素、藥品劑型及依從性、藥物相互作用等[3-5]。①遺傳因素：環孢素主要是通過肝臟內的CYP3A酶系進行代謝，其中主要是CYP3A4酶和CYP3A5酶，該因素顯著影響個體間藥物代謝差異。但對于同一患者，該因素無顯著影響個體內藥物代謝差異；②病理生理因素：該患者在治療期間未出現明顯病理生理變化，未見急性肝腎功能異常發生；③藥品劑型及依從性：本例患者應用同一廠家、同一批號膠囊劑制劑生物利用度高且穩定，患者用藥依從性好，服藥時間和采血時間均準確，監測結果可信；④藥物相互作用：環孢素主要經肝臟的CYP3A酶系代謝，影響該酶活性藥物均可能影響環孢素血藥濃度[6]。臨床中常可影響環孢素的藥物包括：肝藥酶誘導劑(利福平、苯巴比妥)，肝藥酶抑制劑(伏立康唑，西咪替丁)，質子泵抑制劑(奧美拉唑)等。

3.2 評估聯合方案的藥物相互作用

3.2.1奧美拉唑對環孢素血藥濃度影響分析 患者入院后將環孢素劑量從100 mg，q12h，po，調整到100 mg(8：00)，125 mg(20：00)，po。使用該劑量治療約1周后，環孢素血藥濃度達到穩態狀態(223～237 ng·mL-1)。但隨后環孢素血藥濃度出現明顯升高，達338.1 ng·mL-1。觀察患者近來飲食和用藥情況，發現患者于2周前加用奧美拉唑腸溶膠囊進行保護胃黏膜治療。奧美拉唑主要通過CYP2C19 和 CYP3A4酶代謝。早前研究并未發現兩者產生明顯臨床意義的藥物相互作用[7]，但后續研究發現，奧美拉唑可能通過抑制P-糖蛋白，從藥物吸收、分布、代謝、排泄等多個途徑影響環孢素血藥濃度[8]。

3.2.2伏立康唑對環孢素血藥濃度影響分析 伏立康唑是一種新型的三唑類抗真菌藥物，對包括酵母菌和霉菌在內的多種真菌均有較強的抗菌活性，可提高侵襲性曲霉病患者的生存率，是HSCT患者發生侵襲性真菌病治療的首選用藥[9]。伏立康唑由細胞色素P450酶中的CYP2C19、CYP2C9和CYP3A4代謝，是上述酶的底物和抑制劑。當環孢素與伏立康唑合用時，伏立康唑抑制了CYP3A4酶的活性，導致環孢素的代謝減少，清除率顯著降低，半衰期顯著延長，AUC0-24h顯著增加[10]。劉志艷等[11]通過系統分析發現，合用伏立康唑后，環孢素的AUC0-24h是合用前的1.7倍，Cmax是合用前的1.13倍；合用伏立康唑后，環孢素血藥濃度/劑量比顯著提高。10例HSCT 患者伏立康唑的應用使環孢素濃度/劑量比從86.0 mL-1(43.5～178.8 mL-1) 增加至120.2 mL-1(86.1～379.4 mL-1) (P<0.05)[12]。29例HSCT患者伏立康唑對于穩態后環孢素血藥濃度影響的前瞻性隊列研究發現，應用伏立康唑5～8 d后，環孢素血藥濃度增加8.4%～174.10%。同時，兩者血藥濃度存在一定的相關性[13]。

3.3相互作用的處置對策 充分掌握影響環孢素血藥濃度的諸多因素，做到用藥前有效防范，用藥后加強監測，保證環孢素全程血藥濃度在有效范圍內具有重要的臨床意義。回溯本例，發現臨床對于環孢素藥物相互作用重視程度并不高，且缺乏有針對性的應對手段。

本例患者環孢素治療中，出現了2次疑似潛在藥物相互作用所致不良反應，醫師采取的策略均為先維持原治療用藥方案，后加強監測，依據監測結果進行后續用藥劑量的調整策略。這種方案有一定的滯后性，往往使患者暴露于高環孢素血藥濃度風險中。已有個案報道[14-16]，因未針對性調整環孢素，導致其血藥濃度的異常波動，誘發肝功能損傷、血壓升高等嚴重不良反應。LEMPERS等[17]研究，建議針對潛在不同藥物間相互作用的情況差異，制訂差異化的處置對策。首先評估兩種藥物應用的必要性，是否可以更換或停用藥物。如需聯合用藥，需調整環孢素用藥劑量，同時加強用藥監測。以本患者為例：①對于能夠調整的用藥(如奧美拉唑)，盡量避免應用或選擇同類型其他藥物(如泮托拉唑[18])替代；②對于不能夠調整的用藥(如伏立康唑)，用藥前充分掌握藥物相互作用的機制和程度[10]。對于長期使用環孢素的患者，加用伏立康唑時，可經驗性將初始環孢素用藥劑量減半；③用藥監測意義：環孢素具有非線性藥動學特征、個體差異大、治療指數小的特點。因此，開始或停止伏立康唑治療，環孢素的劑量需要密切配合監測結果進行動態調整[12]；④監測目標濃度：文獻[2]研究顯示，環孢素血藥濃度監測頻率越高，血藥濃度越穩定，療效也越好，肝腎功能損傷越小。故在治療過程中，需要規律地監測患者環孢素血藥濃度，調整環孢素劑量在目標濃度范圍內。不同個體環孢素目標濃度范圍存在一定的差異，同一個體在不同時期對環孢素的敏感性和耐受性可能也不相同，通常認定的范圍為100 ～300 ng·mL-1[19]。王羽等[20]研究發現，環孢素藥物不良反應(包括肝腎毒性、高血壓、高鉀血癥、多毛癥、牙齦增生等)與其血藥濃度相關。當穩態濃度在100～300 ng·mL-1時，環孢素不良反應發生率較低，隨著穩態濃度升高，環孢素不良反應發生率明顯升高，其結果與本例結論一致。⑤監測時機：MASOUMI等[13]研究建議環孢素的監測時機應在濃度達穩態后盡早開始(通常伏立康唑應用5 d之內)，要求環孢素前2周至少每周監測2次，之后可以2～3周監測1次；⑥合理利用監測結果：對患者的環孢素劑量進行調整時，不能完全依賴于血藥濃度監測結果，還要根據患者的實驗室指標以及臨床癥狀進行判斷，以實現給藥方案個體化，提高藥物療效和減少不良反應的發生。

近年來，環孢素臨床應用日益廣泛，但該藥個體差異大、治療窗窄，用藥過程中一旦出現環孢素血藥濃度的波動，警示患者可能發生潛在風險。為避免這種潛在用藥風險，需要對于可能影響環孢素血藥濃度的諸多因素有充分認識。本例中，通過分析環孢素血藥濃度影響因素，配合血藥濃度監測手段，一定程度上優化了環孢素的給藥劑量，實現了個體化用藥，但對于環孢素相互作用處置對策仍有改進和提高的空間。充分認識藥物間相互作用，并在臨床實踐中努力避免或者降低這些潛在影響，即可有效降低這種潛在風險。