基于“三醫聯動”的管理模式對碳青霉烯類抗菌藥物及替加環素的管理成效分析*

劉雨晴，楊勇，崔小嬌，張晶，李欽慧，于鋒

(1.中國藥科大學基礎醫學與臨床藥學學院，南京 210009；2.四川省醫學科學院·四川省人民醫院藥學部，成都 610072)

碳青霉烯類抗菌藥物和替加環素抗菌譜廣、抗菌活性強，能有效控制多重耐藥革蘭陰性桿菌導致的感染，因此成為治療復雜、重癥感染的重要防線。但近年來，由于大量使用，對其耐藥的菌株的種類及檢出率不斷增加。中國細菌耐藥監測網(CHINET)數據顯示國內肺炎克雷伯菌對碳青霉烯類抗菌藥物的耐藥率在2005—2018年呈持續上升趨勢，其2019年與2020年的耐藥率雖未持續上升但仍居高位，2020年碳青霉烯類耐藥肺炎克雷伯菌對替加環素的耐藥率已達9.1%，而對美羅培南、亞胺培南高度耐藥的不動桿菌屬目前也已出現對替加環素耐藥的情況[1-2]。研究表明，耐碳青霉烯類腸桿菌科細菌(carbapenem-resistant enterobacteriaceae，CRE)是導致死亡率上升速度最快的病原菌[3]。因此，急需加強對碳青霉烯類及替加環素等特殊級抗菌藥物的用藥管理，遏制對其耐藥菌株的產生。

十八屆五中全會明確提出，深化醫藥衛生體制改革，實行醫療、醫保、醫藥聯動(以下簡稱為“三醫聯動”)。緊接著人力資源社會保障部印發了《關于積極推動“三醫聯動”改革的指導意見》。然而目前國內已報道的抗菌藥物管理模式仍缺乏從醫保角度發現問題。為使“三醫聯動”改革政策能夠落到實處，四川省人民醫院建立了由醫務部、藥學部、醫保辦等聯合管理抗菌藥物合理使用的“三醫”聯合管理模式，并以碳青霉烯類抗菌藥物和替加環素為試點管理抗菌藥物，進行了初步應用，并評估此新型管理模式對碳青霉烯類抗菌藥物及替加環素的管理成效，以期為抗菌藥物臨床應用管理提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 采用回顧性研究方法，借助醫院合理用藥監測系統( prescription automatic screening system，PASS)和醫院信息管理系統(hospital information system，HIS)，調取四川省人民醫院2020年4月1日—11月30日出院患者的病例資料及碳青霉烯類抗菌藥物和替加環素的使用數據進行分析，具體包括出院人數、出院患者中使用抗菌藥物人數、抗菌藥物銷售總金額、人均抗菌藥物費用、藥品總費用、治療總費用等。以 2020 年 8 月 1 日為節點，分為“三醫”聯合管理前和“三醫”聯合管理后 2 組，2020年4月1日—7月31日為“三醫”聯合管理前組，2020年8月1日—11月30日為“三醫”聯合管理后組。“三醫”聯合管理前組全院出院患者共49 210例，“三醫”聯合管理后組全院出院患者共54 309例，兩組性別及年齡比較，差異無統計學意義 (P>0.05)，具有可比性。性別使用卡方檢驗(χ2=0.184，P=0.668)，而年齡經檢驗不符合正態分布，故使用Mann-Whiteney U檢驗(Z=-0.155，P=0.876)。此研究通過了醫學倫理委員會的免知情同意書審查。

1.2建立全程化(事前、事中、事后)管理抗菌藥物使用的“三醫”聯合管理模式 流程圖見圖1。

圖1 抗菌藥物“三醫”聯合管理模式流程圖

1.2.1培訓、考核、授權 醫保辦與醫務部協作，對管理前碳青霉烯類和替加環素醫保違規重點科室進行這類藥物的醫保報銷條件和常見醫保違規原因培訓，樹立醫務人員的自我控費意識。醫務部聯合藥學部邀請抗感染方向的資深醫師、臨床藥師、微生物專家，定期對血液內科、重癥監護室、呼吸科等重點科室進行合理使用碳青霉烯類和替加環素的相關培訓，結合全國、本地區細菌耐藥趨勢，講解該類藥物的抗菌譜、耐藥機制、使用注意事項及CRE產酶類型對選藥的影響，介紹如何正確判斷重癥感染及鑒別污染菌、定植菌和感染菌，促進臨床醫師知識更新及根據微生物送檢結果合理選藥用藥。此外，藥學部協助醫務部針對2020年抗菌藥物處方授權開展全院全覆蓋的培訓及考核，考核成功后由醫務部授予高職稱醫師2020年碳青霉烯類抗菌藥物和替加環素的會診審批權限，并指定其負責審批會診申請的科室。

1.2.2事前管理 醫務部根據國家相關要求制定《特殊使用級抗菌藥物嚴控品種臨床應用管理細則》，藥學部將該管理細則嵌入HIS，嚴格限制碳青霉烯類及替加環素等嚴控品種的使用并進行專檔管理。住院醫師必須先提交會診申請，待審批通過后才能開立醫囑。嚴控品種的會診申請需由有相關審批權限的高級職稱醫師或臨床藥師審批。常為緊急使用的臨時醫囑雖不強制要求會診，但限制每人次住院期間只可開立一次臨時醫囑。若會診后的病例經處方點評發現用藥不合理，則會診專家與處方醫師接受同樣的處罰。臨床藥師可通過HIS在線實時審方，實現事前質控。此外，醫保辦利用HIS在醫師開立抗菌藥物醫囑時彈出消息窗口以提示相應的醫保報銷條件，以減少醫保違規情況。

1.2.3事中管理 利用現有藥學監護平臺，臨床藥師對使用碳青霉烯類抗菌藥物及替加環素的所有患者實行藥學監護，對用藥適宜性進行評價和反饋，聯合臨床醫生對治療效果進行評價和方案調整。此外，建立了美羅培南及替加環素血藥濃度監測的方法學，針對重點科室、特殊患者行治療藥物監測(therapeutic drug monitoring，TDM)。藥學部參加由醫務部組織的重癥感染患者的病例討論和多學科綜合治療(multi-disciplinary team，MDT)會診，與臨床醫師討論、制定適合患者的個體化的抗感染治療方案。藥學部每日均開展藥物咨詢門診，為醫?；颊咛峁┐蟛♂t保審核和藥物咨詢等服務，在登記患者信息、審核抗菌藥物醫保報銷資格時，會問及患者使用抗菌藥物的療效及不良反應，需調整用藥時便可及時干預。

1.2.4事后管理 ①碳青霉烯類抗菌藥物及替加環素每月使用情況由專職臨床藥師隨機抽樣進行一次專項處方點評，參照國家衛生健康委員會辦公廳發布的《碳青霉烯類抗菌藥物臨床應用專家共識》《碳青霉烯類抗菌藥物臨床應用評價細則》和《替加環素臨床應用評價細則》，根據藥品說明書、相關指南[4]及循證醫學文獻[5]對評價細則作適當調整，從適應證、用法用量、病原學送檢、會診記錄、聯合用藥等方面進行點評。②醫保辦公室依據藥學部提供的處方點評結果，對不合理用藥及時處理，避免由于不合理用藥引起的醫保費用扣減。醫保辦調取醫保初審違規清單，尤其是碳青霉烯類和替加環素的醫保報銷情況，并組織臨床專家、臨床藥師共同參與，對醫保初審違規的用藥情況進行審核，經審核用藥不合理的病例，反饋給醫務部，扣除責任醫師和相關會診審批責任人當月獎金，同時與年末的評優評先、晉升等掛鉤；經審核用藥合理病案，則通知責任醫師初審違規原因，并要求其向醫保局規范提供用藥依據，挽回醫保拒付費用。③針對醫保統計碳青霉烯類和替加環素違規扣費情況及藥學部處方點評不合理結果，將具體問題反饋至醫務部，由醫院采取相應整改措施。首先，加強宣傳溝通。針對重點科室加強對碳青霉烯類和替加環素醫保報銷條件及需提供材料的宣傳，加強臨床藥師與醫務人員對其使用不合理原因的溝通。其次，開展統計排名。對碳青霉烯類和替加環素使用金額、用量、處方點評不合理情況及醫保審核存在問題按科室和醫生進行統計排名。最后，進行約談公示。醫院紀檢監察室和醫務部約談碳青霉烯類和替加環素用量超常增長、不合理用藥情況嚴重的科室主任和處方醫生，并請相應科室或處方醫生提交書面解釋報告。對不合理用藥全院排名前5名的科室、醫生進行公示和績效扣罰，全年累計公示3次的醫生予以處方權暫停3～6個月的處罰。

1.3觀察指標

1.3.1比較“三醫”聯合管理前后抗菌藥物使用情況 抗菌藥物使用率=(出院患者使用抗菌藥物人數/同期出院總人數)×100%；碳青霉烯類和替加環素在所有使用抗菌藥物中占比=(出院患者使用碳青霉烯類或替加環素人數/同期出院使用抗菌藥物人數)×100%；依據WHO規定的劑量，亞胺培南限定日劑量(defined daily dose，DDD)=2.0 g，美羅培南DDD=3.0 g，替加環素DDD=0.1 g，抗菌藥物使用頻數(defined daily doses，DDDs)=抗菌藥物總消耗藥量/DDD值；抗菌藥物使用強度(antibiotics use density，AUD)=(DDDs×100)/同期出院患者住院總天數。

1.3.2比較“三醫”聯合管理前后抗菌藥物費用情況 人均抗菌藥物費用=抗菌藥物費用/使用人數；替加環素和碳青霉烯類費用占藥品費用比例=(替加環素或碳青霉烯類費用/使用替加環素或碳青霉烯類的患者的藥品總費用)×100%。

1.3.3比較“三醫”聯合管理前后碳青霉烯類和替加環素的醫保違規情況 碳青霉烯類和替加環素的醫保初審違規比例=(醫保初審違規人數/申請醫保報銷總人數)×100%；碳青霉烯類和替加環素的醫保復審拒付比例=醫保復審拒付人數/申請醫保報銷總人數×100%；由于省、市醫保局還未完成醫院10月和11月碳青霉烯類或替加環素醫保違規情況的復審工作，故無法統計10月和11月的醫保復審拒付情況，只能比較2020年6月1日—7月31日(“三醫”聯合管理前)與2020年8月1月—9月30日(“三醫”聯合管理后)的碳青霉烯類或替加環素醫保復審拒付情況。

1.3.4比較“三醫”聯合管理前后碳青霉烯類和替加環素的不合理用藥情況 處方點評率=(點評處方數/同期使用碳青霉烯類或替加環素處方數)×100%；點評不合理率=(點評不合理處方數/點評總處方數)×100%。

1.4統計學方法 利用 Excel 2010 版軟件錄入所有數據，采用SPSS 25.0版軟件進行數據統計，計數資料以例數或百分比表示，“三醫”聯合管理前后指標組間檢驗采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗法，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1院內使用的碳青霉烯類抗菌藥物和替加環素的具體信息 院內使用的碳青霉烯類抗菌藥物有3種，均為針劑，分別為注射用美羅培南[美平，規格為每瓶0.5 g，廠家為住友制藥(蘇州)有限公司]、注射用美羅培南(倍能，規格為每瓶0.5 g，廠家為深圳海濱制藥有限公司)、注射用亞胺培南西司他丁鈉(泰能，規格為每瓶0.5 g，廠家為杭州默沙東制藥有限公司)。院內使用的替加環素有2種，均為針劑，分別為注射用替加環素(澤坦，規格為每瓶50 mg，廠家為江蘇豪森藥業集團有限公司)、注射用替加環素(泰閣，規格為每瓶50 mg，廠家為Wyeth Lederle S.R.L)。

2.2“三醫”聯合管理前后抗菌藥物使用情況

2.2.1總抗菌藥物、替加環素和碳青霉烯類藥物使用率以及碳青霉烯類藥物和替加環素在所有使用抗菌藥物中占比 四川衛計委規定綜合醫院住院患者抗菌藥物使用率不超過60%。“三醫”聯合管理前后總抗菌藥物使用率均符合規定，管理后總抗菌藥物使用率略有下降，但無顯著性差異(P>0.05)；管理后的碳青霉烯類和替加環素使用率、碳青霉烯類和替加環素在所有使用抗菌藥物中占比均較管理前明顯下降 (P<0.05)。結果見表1。

2.2.2總抗菌藥物、替加環素和碳青霉烯類藥物DDDs及AUD “三醫”聯合管理前后出院患者住院總天數分別為416 492，448 257 d，管理前后抗菌藥物DDDs由238 231.72降至232 138.90，AUD由57.20降至51.79；碳青霉烯類和替加環素DDDs由11 020.75降至9 877.00，AUD由2.36降至1.96。

表1 碳青霉烯類抗菌藥物和替加環素使用情況

2.3“三醫”聯合管理前后抗菌藥物費用情況 經“三醫”聯合管理，抗菌藥物的銷售總金額由49 630 099.77元降至46 456 932.00元，下降了3 173 167.77元，降幅為6.39%(3 173 167.77元/49 630 099.77元)；碳青霉烯類和替加環素的銷售總金額由930.679萬元降至908.639萬元，下降了22.040萬元，降幅為2.37%；人均抗菌藥物費用由1 931.58元降至1 655.27元，下降了276.31元，降幅為14.30%；人均替加環素和碳青霉烯類費用由7 105.22元降至6 923.44元，下降了181.78元，降幅為2.56%；替加環素和碳青霉烯類費用占藥品費用比例由17.89%降至17.08%；替加環素和碳青霉烯類費用占總治療費用比例由7.39%降至7.11%。

2.4碳青霉烯類和替加環素的醫保違規情況 “三醫”聯合管理后碳青霉烯類和替加環素的醫保初審違規比例、醫保復審拒付比例均較管理前顯著下降(P<0.05)，管理后醫保拒付導致對醫院扣費的總金額也大大降低。結果見表2。

2.5碳青霉烯類藥物和替加環素不合理應用情況 “三醫”聯合管理前后使用碳青霉烯類藥物和替加環素的處方數分別為1549，1508張，已完成碳青霉烯類藥物和替加環素專項點評的處方數分別為945，1229張，處方點評率顯著上升(P<0.05)，同時處方點評不合理率明顯下降(P<0.05)，超適應證用藥、用法用量不適宜、無病原學送檢、無會診記錄、聯合用藥不合理這些不合理用藥情況均顯著改善(P<0.05)。結果見表3。

3 討論

由于碳青霉烯類藥物耐藥菌株往往對其他臨床常用抗菌藥物也耐藥，所以其所致感染往往伴隨高死亡率[6-8]，如CRE感染者病死率高達30%～60%，且醫療費用與敏感菌感染者比較成倍增加[9]。因此必須加強管理碳青霉烯類抗菌藥物及替加環素的合理使用，減少碳青霉烯類耐藥菌株的產生，降低患者病死率，減輕患者經濟負擔和醫療保障負擔，實現合理控費。

針對碳青霉烯類抗菌藥物及替加環素使用管理，部分醫療機構選擇組建多學科抗菌藥物管理團隊，并借助PDCA循環管理工具[包 括 計 劃 (Plan)、 執 行 (Do)、 檢查(Check)、處理(Action)4 個階段]管控院內碳青霉烯類藥物及替加環素的合理使用，并取得了一定成效[10-12]。 近3年來，碳青霉烯類藥物和替加環素耐藥肺炎克雷伯菌、鮑曼不動桿菌的檢出率雖略有下降但仍保持高位，提示我國對于該類藥物合理使用的把控仍然欠佳[2]。在國內已報道的特殊級抗菌藥物管理模式中，醫務部和藥學部的協作較多，然而缺少和醫保辦的相互反饋與協作。將“三醫”聯合管理模式針對性用于抗菌藥物合理使用的研究筆者尚未見報道。

2019年版《國家基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄》(以下簡稱為《藥品目錄》)與2017年版比較，對于抗菌藥物支付范圍的限定變得更加精準嚴格，例如美羅培南、亞胺培南西司他丁的醫保限制適應證由“限重癥感染；其他抗菌素無效的感染”收緊為“限多重耐藥的重癥感染”。2020年2月25日中共中央國務院發布了《關于深化醫療保障制度改革的意見》，推廣按疾病診斷相關分組(diagnosis related groups，DRGs)付費，按項目付費方式未來將逐步減少。實施DRGs后，實行“一口價”，藥品和耗材都將成為成本要素，促使醫院遴選和調整藥品目錄，選擇相同藥理學機制中“性價比”更高的藥品。

隨著2019年版《藥品目錄》正式實行，醫保DRGs付費進入試點，醫保在抗菌藥物合理使用管理中的重要性也不容忽視。充分引入醫保在抗菌藥物支付環節中的反饋，可通過醫保角度發現問題，在減少抗菌藥物不合理使用的同時，減輕醫保支付壓力，也可為醫院降低未來新醫保支付方式下的成本。

近年來，國內外皆有報道表明，貫徹國家政策的基于“三醫聯動”的合理用藥管理模式，可明顯降低醫?？哿P金額，同時規范診療行為，促進臨床合理用藥[13-16]。 韓嘉倫等[16]將“三醫聯動”思想用于抗血小板藥物P2Y12受體抑制劑的管理中，取得了較好成效，既降低了藥品費用，又保障了患者的用藥安全。基于“三醫聯動”建構的管理模式對促進本院合理使用抗菌藥物尤其是替加環素和碳青霉烯類藥物也起到了明顯的推動作用。

我院“三醫”聯合管理模式實施后，碳青霉烯類藥物和替加環素使用率及其在所有抗菌藥物中占比均明顯大幅下降，其DDDs、AUD、銷售總金額、人均抗菌費用以及其費用占藥品費用、總治療費用比例全部下降，其處方點評率明顯上升然而點評不合理率和各類不合理用藥比例均顯著下降，表明臨床科室在把握用藥適應證和選藥經濟性上有所提升，“三醫”聯合管理模式對促進其合理使用、減輕患者經濟負擔有一定成效。

聯合醫保辦進行管理對促進碳青霉烯類藥物和替加環素合理使用有重要作用。醫保辦首先對其醫保報銷條件進行培訓，并在開立醫囑時彈出提示以減少超適應證用藥及未進行病原學送檢等不合理用藥情況，然后對醫保初審違規的病例進行處理，經審核用藥合理則聯系責任醫師要求其規范補充用于復審的用藥合理依據，用藥不合理的醫保拒付病例則反饋給醫務部對責任醫師進行績效扣罰等處罰。通過上述一系列積極聯合干預措施，管理后碳青霉烯類藥物和替加環素的醫保初審違規情況得到了顯著改善，避免了由于超出醫保支付限定范圍而造成的醫保拒付，為醫院節省了不必要的開支，同時減少了不合理用藥。

我院抗菌藥物“三醫”聯合管理模式還有可改進之處，例如加強完善抗菌藥物信息管理系統，使其能準確讀取每份病例碳青霉烯類藥物或替加環素的用藥量、用藥療程及使用前是否有病原學送檢，便于后續的統計、分析、點評，按科室/醫療組排名及進行相應管理干預。再如聯合微生物室加強關于如何留取合格微生物送檢標本及臨床如何根據藥敏結果合理選藥等方面的培訓，以提高標本檢出陽性率和病原學結果對臨床合理用藥的指導意義等等。

本研究針對抗菌藥物管理具有一定的指導意義，但數據采集時間偏短，而管理政策落實需要時間，方法與結果的必然性不完全相關，后續仍需要進一步研究。

綜上所述，我院建立的由藥學部、醫務部、醫保辦“三醫”聯合管理抗菌藥物合理應用的新型管理模式，首次將“三醫聯動”思想應用于抗菌藥物合理使用，經實踐檢驗有一定成效，可促進碳青霉烯類抗菌藥物和替加環素的合理使用，同時減輕患者經濟負擔、醫療保健負擔，明顯改善醫保拒付情況，在目前醫保實行DRGs付費改革之際，尤其值得國內綜合性醫院的借鑒與推廣。