維生素D 與子癇前期發病的相關性研究進展

苑程鯤 魯彩霞

黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院產科，黑龍江哈爾濱 150040

子癇前期，妊娠期高血壓疾病的一類，又稱先兆子癇。子癇前期是引起孕產婦死亡的四大病因之一，對子代亦產生不良影響[1]。子癇前期的病理機制主要與異常滋養細胞入侵，胎盤灌注下降，螺旋動脈重鑄受損，內皮功能受損，氧化應激和母體炎癥反應過度有關[2]。充足的維生素D 水平對于孕期母兒健康發揮重要作用。25 羥維生素D[25（OH）D]是維生素D 在體內的主要儲存形式，反映了體內維生素D 的真實水平。

1 妊娠女性維生素D 缺乏現狀

維生素D 缺乏人群較多，孕婦高達40%，哺乳期缺乏也很常見[3]。地域、飲食和生活方式會影響維生素D 的水平，超重和肥胖對妊娠期維生素D 缺乏有嚴重影響，且年齡>35 歲妊娠女性，其血清25（OH）-D 水平更低[4]。母體維生素D 水平低下與胎兒先天性心臟缺陷、流產、妊娠糖尿病和圍產期抑郁的發病率升高有關[5-7]。孕早期低水平血清25（OH）D 可能與整個孕期總膽固醇和低密度脂蛋白顯著變化有關[8]，增加患高血壓疾病的風險[9]。

2 維生素D 與子癇前期發病機制

維生素D 在維持妊娠過程中起到關鍵作用，維生素D 的缺乏易引起子癇前期等妊娠并發癥。65.6%的子癇前期婦女血清25（OH）D 低于50.0 nmol/L，子癇前期患病風險比25（OH）D 高于50 nmol/L 人群增加65%。meta 分析顯示，低水平25（OH）D 使子癇前期風險顯著增加62%，維生素D 可作為高危妊娠的生物標志物之一[10]。子癇前期女性中促血管生成因子和抗血管生成因子失衡，維生素D 可以影響血管生成的過程[11]。目前研究關于維生素D 與子癇前期發病的關系主要從以下幾個方面闡述：

2.1 維生素D 與氧化應激

維生素D 能抑制炎癥，降低細胞氧化應激的作用，是控制全身炎癥、氧化應激和線粒體功能的關鍵物質之一。維生素D 充足時，可降調細胞內氧化應激相關的活動。血清25（OH）D 濃度低于最佳水平可損害線粒體功能，增強氧化應激和全身炎癥。維生素D缺乏（＜30 ng/mL）會增加與肥胖、糖尿病、妊娠并發癥和全身性炎癥疾病等與氧化應激有關疾病的風險，也會增加全因死亡率[12]。

2.2 維生素D 與免疫調節

維生素D 作為免疫調節劑，可增加子癇前期婦女胎盤中白細胞介素（interleukin，IL）-10 的水平，抑制胎盤細胞因子水平。1，25（OH）2D3能夠抑制CD4+，CD25-、IL-17 水平[13]。妊娠期高血壓女性IL-6，IL-10均顯著低于正常妊娠女性，而在子癇前期、子癇女性并不是這樣[14]，可能由于IL-6 既是促炎因子，又是抗炎因子[15]，調節血管生成及內皮功能[16]。然而妊娠期高血壓女性IL-13 水平降低，而在子癇前期女性中升高[17]。在子癇前期和子癇女性IL-8、IL-10 顯著升高，而重度子癇前期女性中更高[18]。出現不同的研究結果，可能由于妊娠周數不同，IL-10 可通過抑制IL-1、IL-6、IL-12、腫瘤壞死因子（TNF-α）及趨化因子來抑制機體過度炎癥反應，起到保護作用[19]。Wei 等[20]研究結果顯示，妊娠女性血清維生素水平下降（＜50 nmol/L）與胎盤生長因子水平下降密切相關，從而認為維生素D 缺乏可引起內皮功能損傷，誘發子癇前期。

2.3 維生素D 與血壓調節

維生素D 與血壓、腎素-血管緊張素系統（reninangiotensin systurm，RAS）有關，SAS 在血壓調節方面有非常重要的作用。維生素D 代謝產物通過維生素D受體通路能夠抑制腎素基因轉錄[21]、降低血管緊張素受體自身抗體水平，從而調節血壓[22]。維生素D 缺乏已被證實可激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統，誘發內皮功能障礙，導致高血壓[23]。補充維生素D 可通過改善內皮功能，降低子癇前期女性血壓[24]。低維生素D 水平引起血壓升高，對于普通人群補充維生素D，并不能降低血壓[25]。B?rebring 等[26]研究顯示，隨著妊娠進展，血清皮質醇水平逐漸升高。在孕早、晚期，25（OH）D、皮質醇水平與血壓均呈正相關，它們可能通過不同的途徑影響血壓。最新的一篇薈萃分析[27]表明，補充鈣和維生素D 可顯著降低舒張壓，對收縮壓沒有明顯影響。

2.4 維生素D 與表觀遺傳效應

在維生素D 有或無的不同情況下，人類白細胞抗原群基因編碼亦不同[28]。最佳維生素D 狀態對于免疫細胞表觀遺傳過程是必不可少的[29]，維生素D 個性化補充能更好地支持免疫細胞的表觀遺傳編碼。核因子（NF）-κB 增強氧化應激、細胞炎癥和損傷的反應，維生素D 可抑制與NF-κB 相關的轉錄通路[30]，補充骨化三醇（維生素D 代謝物）可抑制NF-κB 水平[31]。維生素D 結合蛋白GC 基因編碼包含兩種單核苷酸多態性（rs4588 和rs7041），這兩種多態性與高血壓、心臟病等預后有關。妊娠期間，這些單核苷酸多態性會影響機體維生素D 的代謝，從而導致高血壓疾病。一篇關于600 名南非地區的子癇前期婦女GC 基因單核苷酸多態性研究，結果顯示子癇前期孕婦的rs7041和rs4588 基因出現頻率高[32]。

2.5 維生素D 與維生素D 受體、鈣平衡

維生素D 通過調節胎盤發育、胎盤內鈣轉運，發揮免疫調節作用來維持妊娠[33]。維生素D 通過細胞核受體發揮細胞代謝作用，直接參與鈣穩態平衡，調節免疫系統、血壓和胰島素分泌等。維生素D 缺乏增加了細胞氧化損傷，引起脂質過氧化和蛋白質氧化[34]。線粒體功能失調減少了細胞內Ca2+緩沖能力，導致細胞內Ca2+水平增加，產生細胞毒性，導致慢性疾病的發生[35]。維生素D 缺乏會影響母親和胎兒的鈣平衡，血清鈣水平的降低可導致子癇前期女性血壓升高，使子癇前期發病風險增加8.5 倍[36]。

3 維生素D 補充

維生素D 在維持妊娠過程中起到關鍵作用。妊娠早期25（OH）D 的缺乏與子癇前期發生沒有明顯的關系，但妊娠晚期補充維生素D，明顯降低子癇前期發病風險[37]。妊娠6～12 周開始每日補充維生素D 4000 IU，其機體25（OH）D 水平明顯升高，發生子癇前期、胎兒宮內生長受限的概率明顯降低[38]。維生素D每日補充2000 IU，可增強T 淋巴細胞免疫功能，預防機體過度炎癥的不良反應[39]。2019 年的一項meta 分析顯示，補充維生素D 對預防子癇前期非常有益，有助于預防子癇前期，在很大程度上與補充孕周無關[40]。聯合服用維生素D 和鈣劑似乎并沒有帶來額外的好處，鈣需要每日服用，且劑量大，可能增加孕婦心血管疾病風險[41]。最近的WHO 和ACOG 指南建議[42-43]，在妊娠前缺乏維生素D 時，應開始聯合補充鈣劑，盡管后者可能是預防子癇前期的首選。2019 年Cochrane研究結果顯示在孕期補充601 IU/d 或更多的維生素D 可能對子癇前期風險的影響很小或沒有影響。補充4000 IU/d 或更多的維生素D 似乎并沒有降低子癇前期、妊娠期糖尿等發病風險。認為妊娠期補充維生素D 很可能降低妊娠期糖尿病的發病風險，但對子癇前期、早產和低出生體重似乎沒有影響[44]。

綜上所述，維生素D 與子癇前期發病密切相關，其發病機制主要集中在氧化應激、免疫、血壓調節及表觀遺傳學等方面。維生素D 補充可改善妊娠期合并癥及不良妊娠結局，能夠降低子癇前期發病風險。今后需要開展高質量的臨床研究來證實維生素D 補充對子癇前期的益處，補充維生素D 可能成為預防子癇前期行之有效的干預策略。