二甲雙胍與利拉魯肽聯合治療肥胖2型糖尿病的效果與安全性分析

湯開喜

棗莊市市中區婦幼保健院藥劑科，山東棗莊 277100

近年來，隨著人們生活水平的提高與生活方式的變化，2型糖尿病的發病群體也不斷擴增，現已成為嚴重的社會公共衛生問題[1]。有研究發現[2]，肥胖特別是腹型肥胖與2型糖尿病的發病、進展密切相關，且肥胖的2型糖尿病患者能夠提高胰島素抵抗作用，進一步增加心血管并發癥的風險。據相關調查顯示[3]，我國2型糖尿病患者中超重肥胖者的比例高達60%，長期的肥胖問題易引起脂代謝異常，增加腦血管、冠心病等大血管并發癥的發生概率。因此，探尋一種安全且可靠的治療方案在降低肥胖2型糖尿病患者血糖水平的同時，控制其體質量十分必要。二甲雙胍是治療2型糖尿病的常用口服藥，通過抑制肝糖原分解，提高肌肉組織對于糖分的吸收率，繼而達到降低血糖與減輕體質量的目的[4]。利拉魯肽屬于胰高血糖素樣肽-1（glucagon like peptide-1，GLP-1）類似物，對于損傷的胰島β細胞功能具有修復作用，且抑制了胰高血糖素分泌量，在降糖與體質量管理方面均有顯著效果[5]。2019年11月—2020年10月期間該院對48例肥胖2型糖尿病患者應用了二甲雙胍與利拉魯肽聯合治療，臨床取得了滿意的效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇該院收治的96例肥胖2型糖尿病患者作為研究對象。納入標準：符合世界衛生組織（World Health Organization，WHO）對2型糖尿病的診斷標準；無胰島素治療史；聯合使用2種及以上口服降糖藥物治療3個月以上，其中含二甲雙胍單藥治療（用量≥1.5 g/d），但血糖控制不理想；體質指數（body mass index,BMI）≥25 kg/m2；該次研究已向患者進行充分的告知，患者自愿配合研究方案，并已簽署知情同意書；研究內容已取得醫院倫理委員會批準。排除標準：嚴重糖尿病合并癥與并發癥；嚴重心腦血管疾病或臟器功能障礙；免疫系統、血液系統疾??；惡性腫瘤；高滲綜合征；急慢性感染；對于研究中涉及的藥物有過敏史；妊娠期與哺乳期女性；有精神疾病史。96例研究對象以隨機數字表法劃分為兩組。對照組48例中男25例，女23例；年齡40~76歲，平均（60.65±4.81）歲；病程1~16年，平均（7.62±3.80）年；BMI為25.5~32.5 kg/m2，平均（29.31±1.52）kg/m2。研究組48例中男26例，女22例；年齡40~77歲，平均（60.54±4.48）歲；病程1~16年，平均（7.52±3.71）年；BMI為25.3~32.8 kg/m2，平均（29.20±1.44）kg/m2。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

兩組患者均采取糖尿病飲食方案，合理運動。對照組應用鹽酸二甲雙胍片（國藥準字H32021625，規格：0.25 g×48片）聯合門冬胰島素注射液（國藥準字J20140139，規格：筆芯100 U/mL，3 mL）治療。其中二甲雙胍片：口服，0.5 g/次，3次/d；門冬胰島素注射液（諾和銳30）：3餐前注射，初始用量為0.5~1.0 U/（kg·d），之后根據患者的血糖值調整用量。研究組應用鹽酸二甲雙胍片聯合利拉魯肽（國藥準字J20160037，規格：3 mL:18 mg）治療。其中鹽酸二甲雙胍片用法、用量與對照組相同；利拉魯肽（諾和力）：皮下注射，初始用量為0.6 mg/d，持續治療1周，之后增加藥量至1.2 mg/d，再治療1周后將藥量調整為1.8 mg/d。兩組患者均治療12周（1個療程）。

1.3 觀察指標

①血糖水平：采用全自動生化分析儀檢測空腹血糖（fasting plasma glucose,FPG）、餐后2 h血糖（2 h postprandial plasma glucose,2 hPG）、糖化血紅蛋白（hemoglobin A1c,HbA1c）水平。②BMI與腰圍：測量患者身高與體質量，并計算出BMI，即BMI（kg/m2）=體質量（kg）/身高2（m2）。腰圍測量為患者在自然站立、兩腳分開30～40 cm的情況下，使用皮尺測量胯骨上緣與第12肋骨下緣連線的終點。③胰島功能：包括空腹胰島素（fasting serum Insulin,FINS）、胰島β細胞功能指數（homeostasis model assessment-pancreaticβcell,HOMA-β）、胰島素抵抗指數（homeostasis model assessment-insulin resistance,HOMA-IR）。采用全自動化學發光儀檢測FINS；根據FPG與FINS計算出HOMA-β，即HOMAβ=FINS/（FPG-3.5）×20；通過穩態模型評估HOMA-IR。④安全性：觀察研究期間患者的不良反應發生情況，包括腹瀉、低血糖、皮疹、頭暈頭痛、惡心嘔吐等。

1.4 統計方法

采用SPSS 22.0統計學軟件分析數據，計量資料用均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料采用頻數或率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療前后兩組患者的血糖水平對比

治療前，兩組FPG、2 hPG、HbA1c水平對比，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，研究組FPG、2 hPG、HbA1c水平較對照組更低，差異有統計學意義（P＜0.01）。見表1。

表1 治療前后兩組患者的血糖水平對比（±s）

表1 治療前后兩組患者的血糖水平對比（±s）

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2.2 治療前后兩組患者的BMI與腰圍值對比

治療前，兩組患者BMI與腰圍值對比，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，研究組患者BMI與腰圍值較對照組更低，差異有統計學意義（P＜0.01）。見表2。

表2 治療前后兩組患者的BMI與腰圍值對比（±s）

表2 治療前后兩組患者的BMI與腰圍值對比（±s）

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2.3 治療前后兩組患者的胰島功能指標對比

治療前，兩組FINS、HOMA-β、HOMA-IR水平對比，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，研究組HOMAIR水平較對照組更低，差異有統計學意義（P＜0.01），FINS、HOMA-β較對照組更高，差異有統計學意義（P＜0.01）。見表3。

表3 治療前后兩組患者的胰島功能指標對比（±s）

表3 治療前后兩組患者的胰島功能指標對比（±s）

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2.4 兩組患者的不良反應發生率對比

研究期間，對照組患者出現腹瀉1例，低血糖2例，研究組患者出現皮疹、頭暈頭痛、惡心嘔吐各1例。研究組不良反應發生率6.25%（3/48）與對照組6.25%（3/48）比較，差異無統計學意義（χ2=0.178，P=0.673）

3 討論

2型糖尿病屬于臨床常見的慢性代謝性疾病，隨著病情的進展可進一步誘發心腦血管、腎臟、神經系統、微血管等并發癥，嚴重影響了患者的健康與生活質量[6]。糖尿病的發病原因主要與年齡、肥胖、長期高熱量飲食、遺傳等因素有關，隨著患者血糖升高與代謝紊亂的加重，進一步提高血漿滲透壓，引起多尿癥狀，尿量增加后導致體內水分大量丟失，細胞內脫水問題加重而造成多飲癥狀[7]。目前，關于2型糖尿病患者多食的機制未完全明確，臨床普遍認為是葡萄糖利用率降低，興奮了攝食中樞，抑制飽腹感，加之胰島素分泌相對缺失，降低了葡萄糖的攝取力，雖然血糖濃度較高，但動脈內的葡萄糖較低，處于饑餓狀態中的組織細胞能夠刺激攝食中樞，繼而引起多食[8]。有研究發現[9-10]，肥胖與脂代謝紊亂在2型糖尿病病情進展過程中發揮著重要的作用，且肥胖者血糖控制效果更差，極易并發心血管疾病。因此，采取有效且安全的用藥方案在改善肥胖2型糖尿病患者的血糖水平的基礎上，糾正其代謝紊亂，合理控制體質量，抑制疾病進展十分必要。

二甲雙胍是治療肥胖2型糖尿病的首選藥物，通過抑制肝糖原異生，提高肌肉組織對于糖分的分解，改善胰島素分泌相對不足的問題，繼而達到穩定降糖、改善胰島素抵抗與控制體質量的目的[11]。然而，部分研究發現，單純應用二甲雙胍對于肥胖2型糖尿病患者的治療效果仍有所局限[12-14]。腸促胰島素是機體攝食后分泌的重要腸道激素，其中GLP-1能夠促使胰島β細胞分化，介導胰島新生，避免胰島β細胞凋亡，繼而保障胰島β細胞功能。有學者認為[15]，2型糖尿病患者腸促胰島素的GLP-1受體序列存在變異情況，進一步降低了GLP-1結合親和力，以及下游信號的啟動能力，抑制胰島素敏感度與分泌量。美國糖尿病聯合會（American Diabetes Association,ADA）/歐洲糖尿病研究學會（European Association for the Study of Diab,EASD）共識中指出，當二甲雙胍對于2型糖尿病治療欠佳時，可以選擇GLP-1受體激動類藥物作為二線聯合降糖方案[16]。利拉魯肽是一種GLP-1受體激動劑，與體內GLP-1的類似性高達97%，皮下給藥后可以在腸道內結合天然GLP-1，促使GLP-1活性釋放，阻斷二肽基肽酶-4的降解途徑，延長藥物半衰期，達到持續且穩定的降糖作用[17]。同時，利拉魯肽可以克服天然GLP-1易受水解的問題，進一步抑制胰島β細胞損傷與胰高血糖素分泌，調節胰島功能[18]。該文研究結果顯示，治療后，研究組血糖水平與胰島功能指標較對照組有顯著改善（P＜0.01）?？梢姡c二甲雙胍聯合門冬胰島素相比，二甲雙胍聯合利拉魯肽具有更為理想的降糖效果，且有效恢復胰島β細胞功能，緩解胰島素抵抗，延緩疾病進程，這與部分報道結果一致[19-20]。同時，該研究中治療后研究組患者BMI與腰圍值較對照組更低（P＜0.01），說明二甲雙胍與利拉魯肽聯合應用發揮出雙激素調節作用，有效延遲胃排空，抑制患者食欲，繼而改善了血脂代謝狀態，減少脂肪量。從安全性來看，兩組不良反應發生率差異無統計學意義（P＞0.05）。結果說明兩藥聯合應用不會增加不良反應，具有滿意的用藥安全性。

綜上所述，二甲雙胍與利拉魯肽聯合治療肥胖2型糖尿病的效果確切，安全可靠。