同步放化療與新輔助化療+同步放化療續貫方案治療ⅡB～ⅢB期宮頸鱗癌療效比較及預后因素分析

田素萍，孫文杰，史曙霞，朱海霞

宮頸癌病人早期多無特異性癥狀，超過40%～60%病人首次確診即已進入中晚期，喪失手術根治切除機會。目前以鉑類為基礎同步放化療是臨床治療ⅡB 期以上局部進展期宮頸癌標準方案；但近年來部分學者提出在同步放化療前加用新輔助化療以改善臨床預后，但對于這一方案是否能夠使病人獲益仍存在較大爭議。本研究旨在探討同步放化療和新輔助化療+同步放化療續貫方案對ⅡB～ⅢB 期宮頸鱗癌病人療效的影響，并對預后影響因素進行分析，為臨床標準治療方案制定積累更多循證醫學依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析濟源市腫瘤醫院2008年 1 月至 2013 年 1 月收治的ⅡB～ⅢB 期宮頸鱗癌病人共86 例的臨床資料。其中57 例行同步放化療方案設為A 組，29 例采用新輔助化療+同步放化療續貫方案設為B組；

納入標準：①根據病理活檢確診宮頸鱗狀細胞癌；②符合 2018 版 FIGO 分期ⅡB～ⅢB 期；③首次治療；④KPS 評分70 分以上；⑤病人及家屬簽署知情同意書。排除標準：①放化療禁忌；②合并其他系統惡性腫瘤；③遠處轉移；④免疫系統疾??；⑤精神系統疾?。虎扌哪X肝腎功能障礙；⑦臨床資料不全。本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》的相關要求。

1.2 治療方法

1.2.1

同步放化療 接受根治性放療同時接受含鉑藥物化療；其中單用順鉑39 例，氟尿嘧啶/博來霉素+順鉑18 例。放療采用為盆腔外照射+近距離腔內后裝放療，每次外照射劑量為50～50.4 Gy，1.8～2.0 Gy，后裝 A 點照射劑量為 35～45 Gy。從開始治療到放療開始，病人住院天數（48.7±2.2）d。

1.2.2

新輔助化療+同步放化療 在同步放化療前給予1～3 周期以鉑類為基礎新輔助化療，化療結束后3～4 周行根治性放療同步化療；其中單用順鉑24例，氟尿嘧啶/博來霉素+順鉑5 例。從開始治療到放療開始，病人住院天數（80.5±5.4）d。

1.3 觀察指標

隨訪截止時間為2017 年10 月30日，采用查閱復查資料、電話及信訪等方式完成隨訪；①記錄病人隨訪1 年、3 年及5 年生存例數，計算百分比；②記錄病人盆腔局部復發和遠處轉移例數，計算百分比；③參考美國腫瘤放射治療協作組不良反應判定標準對毒副作用進行評價，包括骨髓抑制、放射性直腸炎及放射性膀胱炎。

1.4 統計學方法

數據分析采用SPSS 22.0 軟件。計數資料采用

χ

檢驗或秩和檢驗，以百分率表示。此外，采用Cox 模型行多因素分析。

P

＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較

兩組FIGO 分期、腫瘤類型、腫瘤長徑、放療方式、同步化療方式及輔助化療比例比較，差異無統計學意義（

P

＞0.05）；兩組病人年齡和淋巴結轉移狀態比較，差異有統計學意義（

P

＜0.05）；其中≤40 歲或淋巴結轉移者采用新輔助化療后同步放化療方案比例更高，而≥60 歲者則多采用同步放化療方案。見表1。

表1 ⅡB～ⅢB期宮頸鱗癌86例一般資料比較/例（%）

2.2 兩組生存獲益比較

兩組隨訪1年、3年及5年生存率比較差異無統計學意義（

P

＞0.05），見表2。

表2 ⅡB～ⅢB期宮頸鱗癌86例隨訪復發轉移率比較/例（%）

2.3 兩組失敗治療模式比較

A 組有16 例淋巴結轉移，B 組有12 例淋巴結轉移。有淋巴結轉移病人中，B 組盆腔局部復發率顯著高于A 組（

P

＜0.05）；而兩組遠處轉移和死亡率比較差異無統計學意義（

P

＞0.05）。無淋巴結轉移病人中，兩組治療失敗類型比較差異無統計學意義（

P

＞0.05）。見表3。

表3 ⅡB-ⅢB期宮頸鱗癌86例兩組失敗治療模式比較/例（%）

2.4 兩組毒副作用發生率比較

無論是否有淋巴結轉移，兩組毒副作用發生率比較，差異無統計學意義（

P

＞0.05），見表4。

表4 ⅡB～ⅢB期宮頸鱗癌86例兩組毒副作用發生率比較/例（%）

2.5 預后影響因素單因素分析

單因素分析結果證實，腫瘤長徑、淋巴結轉移情況等二因素，是影響ⅡB～ⅢB 期宮頸鱗癌病人生存時間危險因素（

P

＜0.05）；見表5。

表5 ⅡB～ⅢB期宮頸鱗癌病人預后影響因素單因素分析

2.6 預后影響因素Cox 多因素分析

以單因素分析具有顯著差異的指標以及臨床上比較關注的同步化療方案作為自變量。賦值情況：無淋巴結轉移=0，淋巴結轉移=1；腫瘤長徑≤4 cm=1，腫瘤長徑＞4～＜6 cm=2，腫瘤長徑6～8 cm=3；單藥同步化療=1，雙藥同步化療=2，以病人是否生存作為因變量，代入Cox 風險分析回歸方程，經逐步回歸分析結果顯示，腫瘤長徑、淋巴結轉移情況及同步化療方式，均是影響ⅡB-ⅢB期宮頸鱗癌病人生存時間危險因素（

P

＜0.05，HR＞1）。見表6。

表6 預后影響因素Cox多因素分析

3 討論

近年來在局部晚期宮頸癌同步放化療前加用新輔助化療臨床較為廣泛，但對于其臨床獲益并無統一定論；宮頸癌新輔助化療目的在于促進腫瘤體積縮小、消除或改善宮旁浸潤情況，從而提高腫瘤完整切除率或獲得手術根治切除比例；同時其還能夠促進骨盆解剖結構復常，提高射線傳遞速率和放療敏感性；此外新輔助化療還有助于降低腫瘤細胞增殖侵襲活性，減少亞臨床病灶，避免局部復發和遠處轉移發生。國外學者報道提示，針對ⅡB～ⅣA 期宮頸癌病人給予新輔助化療客觀緩解率可達60%以上，但在盆腔復發率和無進展生存時間方面遜于單純放療組；另一項研究證實，ⅡB-ⅣA期宮頸癌病人采用博萊霉素+異環磷酰胺+順鉑方案行新輔助化療并未較單純放療組顯現出臨床獲益優勢；此外還有國外Ⅲ期前瞻性研究提示，局部晚期宮頸癌病人放療前新輔助化療難以有效提高無事件生存率和總生存率。

本研究結果中，兩組隨訪1 年、3 年及5 年生存率比較差異無統計學意義（

P

＜0.05）；同時有無出現淋巴結轉移狀態對于兩組隨訪生存率并無影響（

P

＜0.05）；淋巴結轉移病人兩組遠處轉移和死亡率比較差異無統計學意義（

P

＞0.05）；無淋巴結轉移病人兩組治療失敗類型比較差異無統計學意義（

P

＞0.05）；但淋巴結轉移病人B 組盆腔局部復發率顯著高于A組（

P

＜0.05），提示相較于單純同步放化療，加用新輔助化療并未延長局部晚期宮頸癌病人生存時間，同時還可能導致盆腔局部復發風險升高；此外無淋巴結轉移病人B 組Ⅲ～Ⅳ級骨髓抑制發生率顯著高于A 組（

P

＜0.05），則說明新輔助化療更易導致病人出現嚴重骨髓抑制，安全性問題亦值得考慮。既往臨床報道顯示，宮頸癌病人放化療后毒副作用主要包括骨髓抑制、放射性直腸炎、放射性膀胱炎、下肢水腫及直腸狹窄；本次研究主要觀察到前三種。已有研究證實，臨床分期、貧血狀態、宮腔和盆腔感染、輸尿管梗阻、組織學類型、淋巴結轉移狀態、放療劑量及療程均是影響宮頸癌病人臨床預后關鍵因素；部分學者薈萃分析研究顯示，臨床分期、病理類型、淋巴結轉移狀態、放化療方式及血紅蛋白水平與宮頸癌病人總生存時間和無病生存時間密切相關；而另一項回顧性報道則表明，腫瘤直徑是影響ⅡB 期宮頸癌病人遠期預后重要因素。本次研究單因素和Cox多因素分析結果均證實，腫瘤長徑、淋巴結轉移情況及同步化療方式是影響ⅡB～ⅢB 期宮頸鱗癌病人生存時間危險因素（

P

＜0.05），說明腫瘤長徑、淋巴結轉移狀態及同步化療方式可對ⅡB～ⅢB期宮頸癌病人臨床預后產生影響，而合并淋巴結轉移、腫塊長徑更長及雙藥化療方案病人預后不佳。故筆者認為對于ⅡB-ⅢB 期宮頸鱗癌病人在目前臨床證據支持情況下選擇鉑類單藥同步放化療方案臨床獲益可能更佳。

綜上所述，同步放化療和新輔助化療+同步放化療續貫方案對ⅡB～ⅢB期宮頸鱗癌總體生存獲益接近，其中腫瘤長徑、淋巴結轉移狀態及同步化療方式是影響病人臨床預后危險因素；同時新輔助化可導致病人盆腔局部復發和Ⅲ～Ⅳ級骨髓抑制發生風險升高。