血清骨鈣素水平與老年2型糖尿病病人慢性炎癥指標的相關性

姚慧，吳發國，范家偉，張麗，張奇

近年來研究發現骨可以作為內分泌器官來參與調節血糖的代謝，其中在成骨細胞中特異性表達的血清骨鈣素（osteocalcin，OC）是參與機體血糖調節的內分泌激素，在許多慢性疾病如2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）、動脈粥樣硬化性疾病中均存在著慢性低度炎癥。慢性炎癥反應在T2DM 的發病機制中起到非常重要的作用，比如與肥胖相關的胰島素抵抗、糖尿病相關的血管并發癥有關，盡管眾多研究表明胰島素抵抗、肥胖、氧化應激和高血糖均與慢性炎癥有關，但關于血清OC水平與慢性炎癥反應之間的關系的臨床報道較少，因此，本研究旨在探討老年T2DM 病人血清OC 水平與慢性炎癥指標之間的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2018―2020 年在華東師范大學附屬蕪湖醫院（蕪湖市第二人民醫院）老年醫學科就診的192 例病人的病歷資料，其中T2DM 組92例，非 T2DM 組 100 例，所有入選者年齡≥60 歲，女性的病人均已絕經。其中，T2DM 診斷符合1999 年世界衛生組織的糖尿病診斷以及分型標準，受試者對實驗檢測類型知情并同意參與實驗，實驗開始前簽訂同意書。排除標準：合并肝、腎功能損害，糖尿病酮癥酸中毒、高血糖高滲狀態，影響骨代謝的內分泌疾病、類風濕性關節炎等一系列自身免疫性疾病，嚴重的心、肺臟器疾病，惡性腫瘤，以及各種先天性和獲得性骨代謝異常疾病，近期有服用抗骨質疏松藥物、鈣劑、維生素D 及糖皮質激素類藥物史。本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求。

1.2 研究方法

所有受試者記錄包括受試者的性別、年齡、身高、體質量和血壓等一般資料，計算體質量指數（BMI），所有受試對象夜間禁食8-12 h 后次日清晨采集空腹靜脈血，測定OC、空腹血糖（fasting blood glucose，FPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、餐后 2 h 血 糖（2-hour postprandial blood glucose，2hPG）、血清鐵蛋白（serum ferritin，SF）、超敏C 反應蛋白（Hs-CRP）、單核細胞計數（monocyte count，MONO）、白細胞計數（white blood cell，WBC）、中性粒細胞計數（neutrophil count，NEUT）、淋巴細胞計數（lymphocyte count，LYMPH）、嗜酸性粒細胞計數（eosinophil count，EO）、嗜堿性粒細胞計數（basophil count，BASO）。FBG、2hPG 測定采用葡萄糖氧化酶法，應用Beckman CurteLX-20 型全自動生化分析儀，試劑由北京中免東雅生物技術研究所提供；OC 測定采用化學發光法，應用Beckman curteLX-20全自動化學發光免疫分析儀，HbA1c 測定采用采用Beckman curteLX-20 全自動生化儀，試劑由廣東優尼德生物科技有限公司提供。

2 結果

2.1 兩組一般資料及OC 水平比較

兩組間年齡、BMI、Hs-CRP、WBC、NEUT、LYMPH、BASO 比較，差異無統計學意義（

P

＞0.05）。與非T2DM 組比較，老年T2DM 組中病人FPG、HbA1c、P2PG、SF、Hs-CRP、MONO 升高，血清OC 水平下降，差異有統計學意義（

P

＜0.01）。見表1。

表1 老年2型糖尿病（T2DM）組與非T2DM組一般資料及OC水平比較

2.2 老年T2DM 組中血清OC 水平與慢性炎癥指標的相關性分析

單因素相關分析發現血清OC 水平與SF、Hs-CRP、EO呈負相關（

P

＜0.05）。見表2。

表2 老年T2DM組中血清骨鈣素（OC）與慢性炎性指標的相關性分析

2.3 OC與慢性炎性指標的線性回歸分析

經多元逐步回歸分析，校正血糖、BMI影響后，OC 水平仍與SF、Hs-CRP獨立相關（

P

＜0.05），見表3。

表3 老年T2DM組中血清骨鈣素（OC）與慢性炎性指標的線性回歸

3 討論

OC是一種特異非膠原酸性糖蛋白，是骨組織中含量最豐富并由非增殖期成骨細胞合成和分泌，在調節骨的代謝中起重要作用，有臨床研究發現血清OC 水平與血糖及胰島素抵抗以及胰島素的敏感性均密切相關，Ma 等的研究發現在 T2DM 病人中，無論是在老年男性還是在絕經后女性中，血清OC 水平與 HBA1C 呈負相關，與 HOMA-β 正相關，而與血脂代謝并未發現有確切的相關性。蘇曉慧、李維辛研究也發現 OC 對老年 T2DM 病人的胰島素分泌功能及胰島素敏感性具有積極的調節作用。Kunutsor 等的薈萃分析也發現，在 T2DM 病人中，血清OC 水平是下降的。本研究發現與非T2DM 組比較，老年T2DM 病人血清OC 水平顯著下降，這也與既往研究結果一致。本研究同時也發現在老年T2DM 病人中，慢性炎癥指標如SF、Hs-CRP 以及單核細胞計數較非T2DM 組是升高的，表明慢性炎癥反應可能在T2DM 的發病機制中起到非常重要的作用。

OC 可能參與系統性慢性炎癥的發生，田駱冰等最新研究也發現在中年2型糖尿病伴血脂異常病人中，血清OC 水平與Hs-CRP 呈負相關，與對照組相比，T2DM 病人的血清OC 下降，而慢性炎癥指標卻是升高的。故與非糖尿病病人相比，在T2DM病人中，血清OC 水平可能與慢性炎癥指標具有更顯著的負相關，先前的動物和體外研究表明OC 影響脂肪組織中的脂肪生成和局部炎癥。Guedes等研究發現肥胖小鼠具有胰島素抵抗和局部脂肪組織炎癥，給予OC 后，胰島素抵抗水平下降，脂肪組織中的促炎細胞因子的表達也下降，在T2DM型糖尿病病人中，OC水平與軀干脂肪百分比呈顯著負相關。因此，這些發現表明，OC 可能在脂肪代謝和慢性炎癥中發揮作用。最新有類似研究發現在T2DM中，血清OC與hs-CRP、SF、嗜堿性細胞計數及單核細胞計數呈負相關，且有統計學意義，本研究也發現在T2DM 病人中，血清OC 水平與慢性炎癥指標如血清鐵蛋白水平、Hs-CRP以及單核細胞計數成負相關，經多元回歸分析結果提示血清OC 水平與 SF 和 Hs-CRP 獨立相關，表明在 T2DM 病人中，血清OC 水平可能是慢性低度炎癥治療的一個保護性靶點。

SF 被廣泛認為不僅是參與鐵代謝的關鍵蛋白，而且是非特異性急性炎癥的標志物，與動脈粥樣硬化的發生顯著相關。而之前也有研究發現鐵代謝與脂肪細胞胰島素抵抗以及脂肪因子的調節相關，蘆晶晶等研究也發現在骨質疏松病人中，血清鐵蛋白水平顯著升高，且與病人髖部以及腰椎骨密度呈負相關。Hs-CRP 主要是由急性時相肝細胞合成的一種炎癥因子，是反應炎癥的一種非特異性敏感指標，一系列研究發現Hs-CRP 與糖尿病以及骨質疏松的發生發展密切相關。相關研究發現 OC 可能通過 Hs-CRP 等發生炎癥反應從而影響頸動脈內膜厚度，OC可能是通過降低炎癥反應和刺激胰島素信號通路來改善胰島素抵抗。

綜合先前實驗結果及本研究發現，無論在嚙齒動物還是在人類中，OC 均參與了血糖的代謝調節，可能通過對慢性炎癥指標的調節間接或直接參與血糖的調節，而高OC 水平為糖尿病的保護因素，或許能夠為老年T2DM 病人尋求新的治療方法。本實驗中觀察樣本病例數較少，周期短，在后期研究中，還需加大樣本量和隨訪時間，納入成人T2DM 病人進行研究，進一步明確血清OC 水平可能是慢性低度炎癥治療的一個保護性靶點。