老年炎癥性腸病研究進展

閆歡歡 黨小紅

(山西醫科大學 1第一臨床醫學院，山西 太原 030000；2第一醫院消化內科)

目前，老年炎癥性腸病(IBD)治療原則與年輕人類似〔1～5〕。由于老年人獨特的生理狀況和對疾病的耐受能力降低，所以對于老年患者來說，藥物的安全性至關重要。而老年患者更容易受到這種疾病及其治療的嚴重不良反應的影響。臨床藥物試驗大多排除老年人、老年人用藥相關風險的增加和老年人共病、失禁問題等尚未解決，老年IBD患者的醫治往往沒有得到最優化。這限制了老年人的有益治療選擇。IBD是一種腸道的慢性炎癥性疾病，包括潰瘍性結腸炎(UC)和克羅恩病(CD)兩種主要亞型。近年來對老年IBD的認識不斷增加〔1～6〕。老年IBD是指年齡>60歲的患者，占全部IBD患者的10%～20%〔4，7〕，包括遲發型IBD即發病時超過60歲的患者和慢性持續型IBD即成年發病，但病程較長，延續60歲以上。在決定其治療方法和對預后進行預估時，應考慮其發病年齡和病程。本綜述從流行病學、發病機制、臨床表現、診斷、鑒別診斷、內外科治療等方面全面描述了老年人IBD的特點，探討其臨床管理和健康維護等問題。

1 IBD流行病學研究

約10%的IBD初發患者年齡>60歲，其中約50%的患者年齡在60～70歲之間〔4，7〕。然而由于診斷年齡大、不同地區人群分布不同、對病例定義理解不同、診斷技術發展程度不同及IBD與臨床其他結腸炎相混淆，所以很難確定其真實發生率。IBD的全球發病率因地區而異，通常在西方國家最高，在發展中國家最低，造成這一趨勢的原因可能與城市化進程的加快、人們對IBD的意識增強及診斷方法的進步〔5，8，9〕有關。發病率在流行病學研究中采用雙峰年齡曲線，第一個高峰在20～30歲，第二個高峰出現在50～70歲〔1，10，11〕，但國際上對第二個高峰認識不一。Asakura等〔12〕調查了日本各個年齡段的UC患者數量，發現發病率的高峰年齡為30～35歲，而且老年人無發病高峰。在法國北部、德國和瑞典的基于人口的研究中也發現了類似的發病率趨勢，同樣也無法證明雙峰分布。由于早期的研究對診斷IBD的標準并不嚴格，50歲以后出現相關癥狀的患者大多被貼上了IBD的標簽，而其中約3/4的患者為缺血性結腸炎〔8〕，表明有可能因分類錯誤而導致了人工二次峰值。因此雙峰分布值得懷疑，應注意避免包括診斷不充分的患者。

2 IBD的發病機制

與較年輕的患者相比，遺傳因素對老年IBD患者的影響較小。一項以法國人群為基礎的研究中〔2〕，13%<17歲的患者有IBD的家族史，而這個數字在>60歲的人群中僅為3%。老年IBD一般是由在基因易感的個體發育過程中出現免疫系統失調或腸道微生物菌群失調而造成〔4，8，13〕。環境因素(吸煙、非甾體抗炎藥、抗生素、維生素D、飲食、睡眠等)可能在這一過程的不同階段發揮作用〔14～16〕。

2.1免疫系統失調〔5，17～19〕腸道識別和清除抗原主要是靠腸上皮細胞組成的先天性免疫系統和由B、T細胞組成的適應性免疫系統。隨著人體衰老，原始T細胞前體數量不斷減少，記憶T細胞能力不斷受損，導致了反應性T細胞的減少。這種與年齡相關的免疫衰老增加了IBD發展的風險。

2.2腸道菌群失調 隨著年齡的增長，腸道菌群也會發生變化，而年齡依賴性的微生物群變化與身體虛弱有關〔20～22〕。醫源性操作可能導致菌群失調，這可能是IBD的先決條件〔23，24〕。較低的腸蠕動和較長的食物轉運時間、糞便潴留、胃pH的變化、營養攝入的減少、較低的體力活動水平也可能導致老年患者的菌群失調〔5〕。

3 IBD臨床表現

老年IBD患者更容易患左側結腸炎和肛周瘺，較少發生腸外表現〔3，5，25〕。老年人與年輕人IBD的臨床表現為：總體癥狀：老年人更穩定，年輕人更嚴重；CD癥狀：老年人直腸出血多，腹瀉、腹痛、發熱、體重減輕少，年輕人直腸出血少、腹瀉、體重減輕較多；UC癥狀：老年人較少腹痛和直腸出血，年輕人直腸出血和腹痛常見；CD病變范圍：老年人位于結腸且多伴有肛周瘺，年輕人多為末端回腸及回結腸；UC病變范圍：老年人左側結腸炎癥較多，孤立性直腸炎較少，年輕人更廣泛的結腸炎；CD表現：老年人更多表現為炎性疾病，年輕人更多表現為狹窄和穿透性疾??；腸外表現：老年人較少見，年輕人較多見；病程：老年人疾病的定位保持穩定，CD可能更保持穩定，年輕人疾病的定位范圍可能擴展，CD有可能從炎癥擴展到狹窄和穿透性疾病。

4 IBD的診斷與鑒別診斷

老年IBD的確診很有挑戰性：老年人的疾病常因衰老、共病和非典型表現而復雜化；體檢結果的不可靠性和實驗室檢測的不敏感性進一步使診斷過程復雜化；此外，某些疾病本身或其并發癥可能與IBD表現相似而給診斷帶來更大挑戰。如日本IBD指南指出〔26〕，有必要將老年IBD與感染性腸炎區分開來。此外，與動脈硬化、高血壓、糖尿病等生活方式相關疾病的患病率增加，應考慮其和生活方式相關疾病的鑒別診斷。

4.1感染相關疾病 (1)感染性腸炎艱難梭狀芽胞桿菌相關腹瀉(CDAD)發生在使用抗生素或抗癌藥物誘導的白細胞減少癥患者中。高齡(70歲以上)和長期住院(20 d以上)是CDAD的重要臨床危險因素〔27〕，內鏡特征為偽膜。(2)巨細胞病毒(CMV)性結腸炎是常見的老年UC患者的共病，內鏡下表現沒有特異性，局限于左半結腸，與UC無明顯區別，潰瘍邊界清楚，有假膜形成。

4.2與生活方式相關疾病 (1)缺血性腸炎(IC)〔28〕在老年人中發生率較高，尤其是合并糖尿病、血脂異常、心衰的患者。IC的特點是突發性腹痛，病程短。內鏡下與UC的區別在于其節段性分布。IC的最終組織學檢查包括黏膜梗死、毛細血管中的凝塊等。(2)與藥品(非甾體抗炎藥、雌激素、洋地黃、磷酸鈉等)相關的結腸炎，最常見的藥物是非甾體抗炎藥，因為其被廣泛用于治療關節炎和老年人疼痛的治療。常見癥狀是腹痛、腹瀉、便血，典型的內鏡表現是潰瘍與鄰近正常黏膜的界限明顯，黏膜以嗜酸性粒細胞增多為主。(3)節段性結腸炎伴憩室病(SCAD)〔29〕，由于內鏡下表現、組織學及對美沙拉嗪反應良好等方面的相似性，很難與UC鑒別。臨床表現為腹痛、直腸出血和腸道習慣改變，一般只涉及乙狀結腸。

4.3癌癥相關疾病 如放射性結腸炎患者骨盆下部有放射病史，癥狀有尿急、腹痛、腹瀉、里急后重等，內鏡檢查可發現脆性和顆粒性紅斑。組織學上表現為上皮性巨核細胞增多癥和成纖維細胞增生。

5 IBD的治療

老年IBD治療的目標是〔30〕：(1)誘導和維持緩解；(2)預防疾病相關并發癥；(3)改善生活質量，盡量減少不良事件。治療策略基于炎癥的位置和嚴重程度，并考慮疾病的自然史。確定老年人最合適的治療方法具有挑戰性〔5，30，31〕，缺乏針對老年患者的藥物療效試驗，老年IBD合適的臨床終點難以確定，多病增加了醫療決策的復雜性，多藥增加了患者的不依從性和藥物相互作用的風險?？傊紤]到IBD的個體差異，選擇最合適的治療方法。

5.1藥物治療 所有的治療被認為是老年IBD患者的潛在治療選擇。(1)氨基水楊酸(5-ASA)，輕到中度老年UC患者的一線用藥是美沙拉嗪，相比之下，5-ASA對CD治療效果較差〔4，32〕。對于廣泛病變的UC，口服和外用5-ASA的聯合應用更有效。服藥頻率、多藥聯合用藥、經濟因素和不良反應等幾個因素會增加老年患者對美沙拉嗪的不依從性〔32〕，同時年齡相關的情況會增加局部用藥的難度，如老年患者的肛門括約肌功能下降。5-ASA有腎毒性，給腎功能差或心力衰竭的老年患者使用應謹慎，腎損害的風險與治療時間和劑量有關，停用5-ASA可改善腎功。(2)抗生素對局限于結腸的輕度、中度UC患者效果最好，但必須長期服用才能保持療效。環丙沙星和甲硝唑是最常用的兩種抗生素，通常聯合使用〔5〕。環丙沙星可導致中樞神經系統異常、肌腱斷裂和QT延長。甲硝唑的長期或高劑量使用可導致周圍神經病變，在開始治療前，應仔細追問病史以排除先前存在的神經病變，既往神經病變患者應避免使用甲硝唑。(3)糖皮質激素在對5-ASA無反應的UC和中重度CD突然發作時，需要用到糖皮質激素〔33〕。最大劑量為1 mg/(kg·d)或60 mg/d〔3〕。47%～63%的老年CD患者在確診后5～10年內接受了全身糖皮質激素治療〔33～36〕。然而，骨質疏松相關骨折是一個重要問題，這些患者需要使用鈣、維生素D或者雙磷酸鹽來減少并發癥。(4)免疫抑制劑，硫嘌呤在老年患者中使用較多〔33，35〕。不良反應包括劑量依賴性的骨髓抑制和增加惡性腫瘤的風險，如淋巴增生性疾病(HR=6)，非黑色素瘤皮膚癌(HR=2.5～7)和膀胱癌(HR=6)〔37〕。硫嘌呤聯合腫瘤壞死因子(TNF)-α抑制劑進一步增加淋巴瘤的風險(HR=2.35)〔32，38，39〕。盡管存在惡性腫瘤的風險，硫嘌呤適用于年齡較大的中重度IBD患者，但應在1年后評估是否繼續治療〔32〕。甲氨蝶呤可能是另一種選擇，但沒有針對老年人的具體數據。(5)TNF-α抑制劑是現代IBD治療的基石，益處有誘導緩解、改善生活質量、減少住院或手術的概率等〔4〕。但高齡可能會使TNF-α抑制劑治療中出現嚴重不良事件。在65歲以上的患者中，嚴重感染和總死亡率分別為11%和10%，而較年輕患者為2.6%和1%〔32，40〕。同時，嚴重肝病、血液病和心力衰竭等疾病也限制了TNF-α抑制劑的使用〔4〕。(6)整合素抑制劑(VDZ)是一種新型的人源化整合素單克隆抗體，可選擇性抑制胃腸道炎癥反應，全身毒性和免疫抑制風險較低〔18〕，但仍需要進一步大規模和長期的后續研究。(7)優特克單抗(ustekinumab)最近被用于治療CD〔41〕，但是缺乏針對老年人的具體數據。但良好的安全性使其成為一種有前景的老年人藥物。(8)環孢霉素是一種治療重癥或爆發型IBD的藥物。其有腎毒性和增加感染等不良反應，且老年人風險更高。但是環孢霉素仍是老年人最后的選擇〔32〕。

5.2手術治療 IBD患者手術的絕對適應癥包括腸穿孔、無法控制的出血、中毒性巨結腸和癌癥。在加拿大的一項研究中，CD和UC的手術率分別為24%和12%〔42〕。在UC中，直結腸切除術加回腸肛管袋吻合術是目前常用的外科選擇。與年輕人相比，老年人術后失禁、吻合口狹窄的發生率更高，但老年UC患者擇期手術死亡率<3%〔43，44〕。CD手術的治療原則在年輕人和老年人之間沒有區別，但對術后疾病復發的可能性是有爭議的。對于IBD，手術時機的選擇起決定性作用，老年人對延遲手術的耐受性差，故年齡不應該是推遲手術的理由〔7，45〕。

6 IBD的健康維護

包括預防疾病和促進健康的干預措施。對于IBD患者，推薦以下幾種健康維護措施〔46～48〕：(1)接種疫苗：遵循針對老年人的指南，接種流感、肺炎球菌、帶狀皰疹疫苗等(使用免疫抑制劑患者避免使用活疫苗)；(2)結直腸癌篩選：結直腸癌篩查結腸鏡檢查每10年進行一次，從50歲開始。應該考慮對高危人群進行額外篩查。老年IBD患者應考慮診斷后1～2年開始進行額外篩查；(3)皮膚癌篩查：在使用免疫抑制的患者中，每年由皮膚科醫生進行皮膚檢查；(4)心理健康：抑郁和焦慮狀態在IBD患者中分別占22%和58%，心理治療和藥物治療是有效的〔49，50〕。強烈建議對睡眠質量、情緒、精力水平和體驗快樂的能力進行篩查；(5)骨骼健康：長期和/或嚴重炎癥和/或使用類固醇或其他危險因素的IBD患者進行檢查；(6)營養不良：老年IBD患者由于營養不良、維生素D缺乏和體力活動減少，骨質疏松和骨折的風險增高，故推薦雙能X線骨密度儀篩查有類固醇暴露或有其他危險因素的患者〔51〕。營養不良在老年IBD患者中更為顯著，因此需要對患者的飲食和體重進行年度評估，建議至少每年實驗室測量一次白蛋白、鐵蛋白、25-羥維生素D和維生素B12。

7 結直腸癌的檢測

IBD患者結腸癌最重要的危險因素是疾病的持續時間和程度，其中長期全結腸炎的風險最高〔5〕。目前的醫學治療可有效地避免結腸切除術，但結直腸癌的風險會隨著時間的推移而持續增加。改變結果的關鍵是通過每1～2年進行一次結腸鏡檢查和活檢，及早發現異常增生即癌前病變〔1，4〕。美國胃腸內窺鏡學會建議，如果老年人接受結腸鏡檢查益處大于風險，那么就應該接受結腸鏡檢查〔4〕。

綜上，老年IBD是一種影響老年人生活質量的慢性疾病，獨特的病理生理學、臨床特征和自然史使其準確診斷和治療難度增大。有必要進一步研究來確定這一群體中更具侵襲性的風險因素及現有治療方案的安全性和有效性。