基于傾向得分匹配的幽門螺桿菌根治失敗患者中醫證型及舌象分布研究?

陳 瑤， 袁宏勛， 葉 暉， 張學智△， 劉 宇

(1.北京大學國際醫院， 北京 102206； 2.北京大學第一醫院， 北京 100034)

隨著幽門螺桿菌(H.pylori)治療的廣泛開展，其耐藥性增加，根除率逐漸降低，難治性H.pylori感染是臨床醫生關注的重要問題。中醫藥可以增強抗生素抗菌活性，提高H.pylori根除率,減少藥物不良反應，是H.pylori感染根治失敗患者的新選擇[1-2]。H.pylori根治失敗患者可能有特殊的免疫狀態、基因型等“體質”分布特征，感染H.pylori后的證型轉化也會不同[3-4]。辨證論治是中醫的核心，研究H.pylori根治失敗患者的證型分布規律，可為難治性H.pylori感染的中醫治療提供循證醫學證據，更好的指導臨床。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

本研究對象為2018年10月至2019年9月就診于北京大學國際醫院中醫科及北京大學第一醫院中西醫結合科的H. pylori感染患者546例，其中首治患者463例，既往根除失敗者83例。

1.2 診斷標準

中醫證型分類及診斷標準參照《全國中西醫整合治療幽門螺桿菌相關“病-證”共識》[5]：(1)脾胃濕熱證。主癥：上腹痞滿或疼痛；口干或口苦。次證：口干不欲飲水;食欲減退;惡心或嘔吐;小便黃，舌紅苔黃厚膩；(2)脾胃虛弱(虛寒)證。主癥：上腹隱痛或痞滿;喜溫喜按。次證：口吐清水;食欲減退;疲乏;手足不溫;大便溏瀉。舌象：舌淡邊有齒痕，苔白；(3)寒熱錯雜證：主癥：上腹痞滿或疼痛，遇冷加重;口干或口苦。次證：食欲減退;惡心或嘔吐;腸鳴;大便溏泄，舌淡苔黃。證型確定:主癥必備，次癥≥2項，同時結合參考舌脈象及臨床檢查，由兩名中醫醫師判定。

西醫診斷標準參照《第五次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告》[6]：13C/14C呼氣試驗、快速尿素酶試驗任何1項檢測陽性，可證實H. pylori現癥感染。

1.3 納入標準

近半月經13C/14C呼氣試驗、快速尿素酶試驗任何一項檢測證實H. pylori感染;近1年按指南推薦鉍劑四聯療法治療失敗≥1次或H. pylori感染首治患者;除外惡性腫瘤病變;近半年內進行過胃鏡檢查;年齡在18～70歲，性別不限;患者知情同意。

1.4 排除標準

未接受過規范治療的根除失敗者;有胃部手術史;萎縮性舌炎、舌淀粉樣變、舌扁桃體肥大等舌局部疾病及患有腦中風等疾病影響舌象觀察者;合并影響研究評價的嚴重疾病，如嚴重的肝病、心臟病、腎臟病、惡性腫瘤及酒精中毒疾患;患者不能正確表達主觀感受且不能合作者。

1.5 研究方法

調查表主要包括基本資料、H. pylori感染治療史、證型分類、舌象分類4個部分。基本資料包括性別、年齡、胃鏡診斷、腫瘤家族史等；證型參照《全國中西醫整合治療幽門螺桿菌相關“病-證”共識》[5]，分為脾胃濕熱證、脾胃虛弱(寒)證、寒熱錯雜證3種證型。舌象標準的制訂參照《中醫診斷學》和《中醫舌診圖譜(中英文對照)》[7]，并將臨床典型舌診圖片做成舌診模板彩印成冊，內容包括舌色、舌苔2部分。舌色包括紅舌、淡白舌、淡紅舌、紫舌、絳舌5類，舌苔包括薄白苔、薄黃苔、黃膩苔、白膩苔、少(剝脫)苔5類。

按照就診順序納入H. pylori感染患者546例，由中醫師對納入患者進行問診及舌象采集并填寫調查表。其中既往治療失敗者直接納入失敗組，首治者給予標準治療14 d后復查13C-呼氣試驗，陰性者納入成功組，陽性者納入失敗組。以失敗組為基準進行匹配，比較匹配后2組中醫證型及舌象分布情況。

1.6 統計學方法

傾向評分匹配(propensity score matching，PSM)利用SPSS的PSM擴展程序實現，以是否首治成功為因變量，以年齡、性別、疾病種類、家族史為自變量，構建logistic回歸模型，按1∶1比例匹配失敗組與成功組，卡鉗值取0.02，匹配后以標準化差異值評價匹配效果，當標準差異絕對值<0.1時，認為組間變量的均衡性較好，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況

圖1示，在546例入選患者中，失敗組納入158例，成功組納入386例，2例首治患者未完成治療退出研究。失敗組158例患者中男61例，女97例，平均年齡(48±12)歲，其中慢性非萎縮性胃炎88例，慢性萎縮性胃炎52例，消化性潰瘍18例，24例患者有胃癌或食道癌家族史。

圖1 失敗組各年齡段人數分布比較

表1示，以失敗組為基準組進行匹配，2組共158對匹配成功，匹配后2組年齡、性別、疾病類型、家族史等一般資料基線相同，具有可比性。

表1 兩組匹配前一般資料比較(匹配前)[例(%)]

2.2 2組匹配后證型分布對比

表2示，失敗組脾胃濕熱證24例，脾胃虛弱(虛寒)證50例，寒熱錯雜證84例，脾胃濕熱證占比15.2%。經卡方檢驗，2組證型分布比較差異有統計學意義(χ2=34.9，P=0.000)。

表2 2組證型分布比較(匹配后)

2.3 2組匹配后舌象分布比較

表3示，經卡方檢驗，2組舌質分布比較差異無統計學意義(χ2=3.119，P=0.538)；表4示，經卡方檢驗，2組舌苔分布比較差異有統計學意義(χ2=47.9，P=0.000)。失敗組紅舌(紅+絳紅)占比69%，膩苔(白膩+黃膩)占比61%，白苔(薄白+白膩)占比79%。

表3 2組舌質分布比較(匹配后)

表4 2組舌苔分布比較(匹配后)

3 討論

H.pylori感染與慢性胃炎、消化性潰瘍、胃癌和胃黏膜相關淋巴組織(MALT)淋巴瘤等多種上消化道疾病密切相關，因此根除H.pylori意義重大[6]。近年來，H.pylori對抗生素耐藥性逐年增加，根除率逐漸降低，部分患者按照指南治療仍反復失敗[1]。中醫藥可以增強抗生素抗菌活性，提高H.pylori根除率，減少藥物不良反應，是H.pylori感染根治失敗患者的新選擇[1-2]。本研究目的在于探討H.pylori感染根治失敗的影響因素及失敗患者中醫證型及舌象分布規律，指導臨床辨證施治及個體化治療。

本研究結果顯示，性別、年齡、疾病類型是影響H.pylori根除率的因素。女性、中老年人、慢性萎縮性胃炎患者H.pylori根除治療更容易失敗，國內外也有類似的報道[8-9]。有研究顯示，疾病種類和疾病的進展階段對根除率均有影響，十二指腸潰瘍患者H.pylori根除率高于非潰瘍性消化不良，在潰瘍活動期根除治療能顯著提高根除率[10-12]。抗生素耐藥是導致H.pylori根除治療失敗的主要原因。治療H.pylori感染的常用藥物甲硝唑、左氧氟沙星、克拉霉素也是臨床治療婦科及泌尿系感染的常用藥物，女性患者多并發婦科、泌尿系感染，使用這些藥物的幾率增大，更容易產生耐藥[13]。有研究發現，H.pylori對左氧氟沙星和克拉霉素的耐藥率隨年齡增加而增長，中老年人多合并其他疾病，應用抗生素的機會增加，這可能是中老年人容易根治失敗的原因[14]。

本研究顯示，H.pylori感染根治失敗患者以寒熱錯雜證及脾胃虛弱證多見，舌象以紅舌、白苔、膩苔多見，其中白苔比例明顯高于黃苔。紅舌主熱證或虛熱證，舌質紅者胃黏膜急性炎癥細胞浸潤程度明顯高于舌質紫暗、舌質淡白者[15-16]。H.pylori感染患者舌質以紅舌多見，可能與胃黏膜活動性炎癥相關[17]。白苔在陽虛與寒證中出現的比例最高，與濕、痰、氣虛也有一定相關性[18]。我們既往的研究提示，與H.pylori感染根治失敗患者不同，H.pylori感染相關胃病患者中黃苔比例高于白苔[19-21]。抗生素藥性偏于“寒涼”，H.pylori感染根治失敗患者長期應用抗生素及清熱解毒藥物損傷脾胃，無力祛邪，形成脾胃虛弱證或虛實夾雜證，虛寒證比例增高，白苔比例高于黃苔。現代研究也發現，H.pylori根除失敗患者血清白介素-4(IL-4)的水平，與成功根除H.pylori的患者或未治療的H.pylori患者相比明顯降低[22]。宿主自身的體質情況、免疫狀態會對疾病的易感性、預后產生重要影響。H.pylori根除失敗患者正虛邪微，應以扶正為主、祛邪為輔，通過對機體的整體調節提高自身免疫力及胃黏膜的防御能力，使之不利于H.pylori的定居及繁殖，為再次根除治療打下基礎[3]。

綜上所述，性別、年齡、疾病種類也是影響H.pylori根除率的因素，H.pylori根治失敗患者證型以寒熱錯雜證及脾胃虛弱證多見，舌象以紅舌、白苔、膩苔多見，與首治成功患者的中醫證型及舌象分布有差異。臨床應辨證施治，不能唯脾胃濕熱論一味清熱化濕、損傷脾胃，影響根除率。