宮頸小細胞神經內分泌癌合并宮頸子宮內膜樣腺癌1例

譚 爽，康馥莉

(大連醫科大學附屬第二醫院 婦產科， 遼寧 大連 116011)

1 臨床資料

患者，女，36歲，以“陰道淋漓流血2個月，發現宮頸病變1個月”為主訴于2019年9月2日入大連醫科大學附屬第二醫院婦科二病房。患者平素月經規律，2個月前無明顯誘因出現陰道流血，量少，淋漓不盡持續半個月，后口服止血藥治療后陰道流血停止。1個月前于我院門診行宮頸癌篩查，提示：TCT為宮頸高級別上皮內瘤變，傾向腺上皮來源；HPV為高危18型陽性。遂于我院門診行陰道鏡檢查+宮頸活檢術+宮頸管搔刮術。術后病理提示：(3、6、12點及宮頸管搔刮物)小細胞惡性腫瘤，建議做免疫組化進一步明確分類。入院診斷：“宮頸惡性腫瘤Ⅰb1期”。入院后查體：T：37 ℃，P：92次/min，R：16次/min，Bp：118/83 mmHg，鎖骨上淋巴結未觸及腫大，心肺聽診無明顯異常，肝脾未觸及。婦科檢查：外陰及陰道正常，宮頸常大，表面光滑，子宮前位，常大，無壓痛，雙側附件區未及明顯異常。三合診：雙側主骶韌帶無縮短、增厚及硬結。輔助檢查：陰道彩超提示：子宮大小形態正常，宮頸下段宮頸管內見低回聲，低回聲大小1.8 cm×1.4 cm，形態欠規則，回聲欠均勻，內部可見血流信號。診斷為宮頸管內實性腫物。見圖1。盆腔磁共振提示：宮頸可見結節狀異常信號，大小約16 mm×12 mm，T1WI呈等信號，T2WI呈稍高信號，DWI呈高信號，增強后呈明顯不均勻強化，未侵及陰道。見圖2。診斷為宮頸異常信號，考慮宮頸癌可能，病灶未侵及陰道。胸部及上下腹CT未見異常。腫瘤標記物SCC及NSE未見異常。患者完善相關術前檢查，排除手術禁忌，于2019年9月10日于全麻下行膀胱鏡下雙側輸尿管插管術+經腹廣泛性全子宮切除術+雙附件切除術+盆腔淋巴結清掃術。

圖1 宮頸管內低回聲，可見血流信號Fig.1 Intracervical hypoechoic, visible blood flow signal

圖2 磁共振提示宮頸可見結節狀異常信號，大小約16 mm×12 mmFig.2 Magnetic resonance examination suggested that the cervix showed nodular abnormal signal, the size of it is about 16 mm×12 mm

術后病理提示：宮頸小細胞惡性腫瘤(圖3)。免疫組化：癌細胞p40(-)，AE1/AE3(+)，p16(+)，CgA(+)，Syn(+)，Ki-67(80%+)。結合免疫組化染色結果，符合小細胞神經內分泌癌。宮頸管符合宮頸腺癌(Ⅰ級，子宮內膜樣腺癌)。癌組織浸潤深度約1.2 cm(>1/2宮頸壁厚度)，未見脈管內癌栓及神經侵犯，腫瘤未累及宮頸內口及陰道斷端，分泌狀態子宮內膜。雙側宮旁組織內未見惡性病變。淋巴結內未見癌轉移。最終診斷：宮頸小細胞神經內分泌癌合并宮頸子宮內膜樣腺癌Ⅰb1期。患者術后無發熱、腹痛、腹脹、陰道流血等不適，生命體征平穩，心肺聽診正常，雙下肢無水腫。遵醫囑帶尿管出院。2019年9月26日返院拔除尿管，排尿順利。2019年10月23日開始于我院腫瘤放療科行第一次EP方案化療，2019年11月19日行第二次EP方案化療。后囑門診復查，2020年3月14日行全身PET-CT檢查，未見明顯異常。隨診至2021年3月20日，狀態良好，無腫瘤復發跡象。

圖3 宮頸小細胞惡性腫瘤(HE ×200)Fig.3 Small cell malignant tumor of the cervix(HE ×200)

2 討 論

子宮頸神經內分泌癌(neuroendocrine tumors of the cervix)是一種罕見的發生于女性生殖道的腫瘤，其原發部位以宮頸最為常見[1]。它起源于神經內分泌細胞，2014年世界衛生組織將它分為低級別(類癌、非典型類癌)和高級別神經內分泌癌(大細胞神經內分泌癌、小細胞神經內分泌癌)[2]。本例患者即屬于小細胞神經內分泌癌。近年來，宮頸癌不斷呈現年輕化趨勢，本例患者年僅36歲，且病理為混合癌，具有特殊性，值得關注。

宮頸鱗狀細胞癌、腺癌、腺鱗癌的發病與宮頸HPV病毒感染密切相關[3]。越來越多的研究表明，宮頸神經內分泌癌可能也與人乳頭瘤病毒(HPV)，特別是HPV16、18相關。Castle等[4]曾對41項研究進行了meta分析，包括403個小細胞神經內分泌癌和45個大細胞神經內分泌癌患者，研究發現85%的小細胞神經內分泌癌以及88%的大細胞神經內分泌癌均是HPV陽性(HPV16和/或HPV18)。Alejo等[5]對49例宮頸神經內分泌腫瘤中HPV DNA檢測、基因型分布及其與組織學、免疫組化特征的關系進行分析，發現86%的神經內分泌癌中含有HPV DNA。98%的病例報告為單一感染(1種HPV型)，55%的神經內分泌癌中發現HPV16, 41%的神經內分泌癌中發現HPV18, 4%的神經內分泌癌為其他HPV類型陽性。HPV18在神經內分泌癌中的發生率(41%)是其他類型腫瘤(10%)的4倍(P<0.001)。神經內分泌癌表現出明顯的淋巴轉移特性，這也是HPV18相關腫瘤特有的特征[6]。本例患者宮頸小細胞神經內分泌癌合并宮頸子宮內膜樣腺癌，HPV18陽性，符合以上研究特點。

宮頸小細胞癌主要臨床表現為不規則陰道流血或接觸性出血，有患者表現為陰道排液。本例患者表現為不規則陰道流血，符合基本特征。它在生物學行為方面與肺小細胞癌有許多共同之處[7]，侵襲性強，早期容易發生淋巴轉移和血行轉移。與宮頸鱗癌及腺癌相比，預后更差。

盆腔磁共振成像(MRI)被認為是對>10 mm的腫瘤最好的成像方法，便于評估腫瘤大小和疾病的局部擴展[1]。對于腫瘤早期的女性，進行盆腔MRI檢查，可以幫助我們判斷患者是否適合手術治療。另一檢查手段是經直腸超聲檢查，它對小腫瘤(1 cm)[8]的檢測優于MRI (90.5% vs. 81.1%，P<0.05)[9]。病理方面以組織形態學診斷為主，在組織形態上，腫瘤細胞小而一致，多呈卵圓形或紡錘形，細胞漿很少，核染色質深且不規則，核分裂象多見。多呈彌漫性生長方式，局部區域可呈巢狀排列，腫瘤組織內壞死較常見[10]。免疫組化染色常用于神經內分泌癌的診斷，它可以提高診斷的準確率。最常用的神經內分泌染色是嗜鉻粒蛋白A、突觸素、CD56和神經細胞特異性烯醇酶。對于大細胞神經內分泌癌，除了蘇木精和伊紅染色的形態學外，嗜鉻粒蛋白A是幫助確診的最特異標記。INSM1可能比嗜鉻粒蛋白A或突觸素對神經內分泌腫瘤更有特異性[1,11]。本例患者免疫組化即提示嗜鉻粒蛋白A陽性、突觸素陽性。分子特征方面，3號染色體短臂缺失(3p)和罕見的3號染色體短臂的2區1帶(3p21)缺失可用于診斷復發的宮頸小細胞癌[12]。此外，Frumovitz M等[13]對24例宮頸小細胞癌患者通過突變熱點測序進行癌癥相關基因突變分析，發現24例患者中21例(88%)出現至少一次類生物制劑的靶向突變，最常見的突變基因位點是PIK3CA(磷脂酰肌醇3激酶催化亞基，8例)，KRAS(鼠類肉瘤病毒癌基因，6例)和TP53(5例)。

目前宮頸小細胞癌的治療多采用手術聯合術后放化療，以鉑類為基礎的化學治療無論作為手術后化療還是新輔助化療都能明顯改善宮頸小細胞癌患者的生存率。化療方案包括EP方案和CPT-P方案。有研究表明，對于Ⅰ～Ⅱ期的患者接受放射治療后的生存率甚至要高于接受手術治療的患者[14]。2019年一項針對宮頸小細胞癌的多中心研究表明，患者在早期和晚期的總體存活率存在統計學差異。早期組的5年無病存活率為52.7%，而晚期組為32.4%(P=0.022)。對于可能影響整體生存的其他因素，如年齡、腫瘤大小、浸潤深度、淋巴結轉移和治療方式等均無統計學差異[15]。本例患者術后診斷為宮頸小細胞癌合并子宮內膜樣腺癌Ⅰb1期，術后于放療科繼續行EP方案化療2個周期后隨診至今，狀態良好。患者未行進一步放療，術后PFS及OS值得繼續關注。另外，對于復發和轉移患者，及早進行基因檢測也可能發現潛在的有效的治療藥物。宮頸小細胞癌的分子譜分析揭示了許多靶向突變，例如PIK3CA和KRAS突變，提示應用磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B(PI3K/AKT)或RAS/RAF/MEK通路抑制劑可以治療宮頸小細胞癌，許多相關研究處于Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗中。