雙醋瑞因：用藥之后，靜待花開

指導專家：天津市寶坻區人民醫院副主任藥師劉金虹

復旦大學附屬華山醫院主任藥師、博士李中東

整理：朱玲萃

骨關節炎（OA）是一種常見的，以關節軟骨的變性、破壞及骨質增生為特征的慢性關節病，中年以后多發，女性多于男性。此病的發生與衰老、肥胖、炎癥、創傷、關節過度使用、代謝障礙及遺傳等因素有關，按病因分為原發性和繼發性。原發性OA發病原因不明，可能與遺傳和體質因素有一定關系，多見于中老年人;繼發性OA通常繼發于關節外傷、先天性或遺傳性疾病、內分泌及代謝病、炎性關節病、地方性關節病及其他骨關節病等。

骨關節炎的治療方案應個體化，充分考慮患者的患病危險因素、受累關節的部位、關節結構改變、炎癥情況、疼痛程度、伴發病等具體情況及病情。治療原則應以非藥物治療聯合藥物治療為主，必要時手術治療。其中，藥物治療占了很大的比重。

用藥堅持個體化階梯化

骨關節炎的藥物治療主要分為控制癥狀的藥物、改善病情的藥物及軟骨保護劑。根據給藥途徑又分局部外用、口服、注射及栓劑。

局部外用藥

局部外用藥物可迅速且有效地緩解關節輕、中度疼痛，其胃腸道不良反應輕微，但需注意局部皮膚不良反應的發生。

在使用口服藥物前，建議先選擇局部外用藥物，尤其是老年人，可使用各種非甾體抗炎藥（NSAIDs）的凝膠劑、乳膠劑、軟膏劑、貼劑等，如氟比洛芬凝膠貼膏。

對于中、重度骨關節炎的疼痛，可聯合使用局部外用藥物與口服NSAIDs類藥物進行治療。

口服藥物

口服藥物是骨關節炎治療中最常用的藥物，包括鎮痛藥物、緩解骨關節炎癥狀的慢作用藥物、抗焦慮藥物及一些中成藥。

鎮痛藥包括非甾體抗炎藥、阿片類鎮痛劑、對乙酰氨基酚與阿片類藥物的復方制劑。對NSAIDs治療無效或不耐受者，可選擇其他藥物鎮痛。阿片類藥物的不良反應如成癮性等發生率相對較高，建議謹慎采用。不推薦將阿片類藥物（含曲馬多）作為緩解骨關節炎患者疼痛的一線藥物。

緩解骨關節炎癥狀的慢作用藥物包括雙醋瑞因、氨基葡萄糖等。有研究認為，這些藥物有緩解疼痛癥狀、改善關節功能、延緩病程進展的作用（但也有研究觀點認為其并不能延緩疾病進展）。需要長期給藥的骨關節炎慢性疼痛患者可以口服雙醋瑞因鎮痛。氨基葡萄糖對骨關節炎的臨床療效尚存爭議，有癥狀的骨關節炎患者可選擇性使用。

長期持續疼痛的骨關節炎患者，特別是對NSAIDs不敏感的患者，可應用抗焦慮藥物（如地西泮、舍曲林等），使用后可在短期內達到緩解疼痛、改善關節功能的效果。但要注意抗焦慮藥物的不良反應，如口干、胃腸道反應等。此類藥物在骨關節炎治療中的作用尚需更多的臨床觀察，如需使用，建議在專科醫生指導下進行。長期、慢性、頑固性全身廣泛性疼痛或伴有抑郁的骨關節炎疼痛患者可以使用度洛西汀。

有研究表明，中藥（包括一些口服中成藥及一些膏藥，這些中藥制劑的成分包括一些人工虎骨粉、金鐵鎖）可通過多種途徑減輕疼痛、延緩OA的疾病進程、改善關節功能，但對于其作用機制和長期療效尚需高級別的研究證據。臨床上，合理利用中藥的確能千預控制骨關節炎疼痛。

注射劑

這類藥物可有效緩解疼痛，改善關節功能。該方法的缺點在于侵入性治療，潛在的風險可能會增加感染，所以在臨床應用過程中，必須由專業醫療人士嚴格遵照無菌及規范操作。注射劑一般有以下幾類藥物：

一是糖皮質激素。此類藥物的特點是起效迅速，短期緩解疼痛效果顯著;缺點是反復多次應用激素會對關節軟骨產生不良影響，因此建議每年應用最多不超過2～3次，用藥間隔時間不應短于3～6個月。重度疼痛或經治療后無緩解甚至持續加重的骨關節炎患者，可以關節腔內注射糖皮質激素以短期緩解疼痛，但不宜多次注射。如復方倍他米松為關節內注射用類固醇的常用藥物，由二丙酸倍他米松與倍他米松磷酸鈉所組成，具有起效快、抗炎鎮痛效果持久的優勢。因類固醇類藥物在膝骨關節炎中的藥效可維持3～4周，若反復注射可能出現關節軟骨脫水、骨質疏松等不良反應。

二是玻璃酸鈉。非藥物療法和單純止痛劑療效不佳的膝關節炎患者，可采用關節腔內注射透明質酸（玻璃酸）類制劑治療，對減輕關節疼痛、增加關節活動度、保護軟骨均有效，治療效果可持續數月，安全性較高，可減少鎮痛藥物用量，對早、中期骨關節炎患者效果更為明顯。但其在軟骨保護和延緩疾病進程中的作用尚存爭議，建議根據患者個體情況應用。

三是非甾體抗炎藥。肌肉注射起效快，胃腸道反應不明顯。如氟比洛芬酯、酮咯酸氨丁三醇等，這些藥物的使用應該嚴格遵守藥品說明書，注意患者的禁忌癥，注意藥物的劑量、療程及與其他藥物的相互作用。

四是醫用幾丁糖。使用該藥可以促進軟骨細胞外基質的合成，降低炎癥反應，調節軟骨細胞代謝;該藥具有黏彈性、緩吸收性，可作為關節液的補充成分，減緩關節炎進展，減輕關節疼痛，改善功能，適用于早、中期骨關節炎患者，每療程注射2～3次，每年1～2個療程。

另外還有生長因子和富血小板血漿。其作用特點表現為可改善局部炎癥反應，并可參與關節內組織修復及再生;但其作用機制及長期療效有待進一步研究。有癥狀的骨關節炎患者可選擇性使用。

總之，骨關節炎的用藥應該根據病變的部位及病變程度，內外結合，進行個體化、階梯化的藥物治療。患者用藥應嚴格遵醫囑，不自行用藥。如用藥后出現不適，應及時與醫務人員聯系。

雙醋瑞因：保護軟骨，止痛消炎

雙醋瑞因是治療骨性關節炎的重要藥物之一，既可以改善病情，也有軟骨保護作用。一方面，它能夠誘發軟骨的生成，可促進人體對氨基葡萄糖等物質的利用，進而使軟骨基質的生成增加，可使因骨性關節炎破壞了的軟骨有一定程度恢復。另一方面，它能特異性抑制體內的炎癥介質，中斷炎癥介質誘發的系列炎癥反應，起到止痛、消炎及退熱作用。

經過治療，骨性關節炎患者的疼痛程度（視覺模擬評分法）、骨關節炎指數評分及白介素-1、白介素-6、腫瘤壞死因子-a等炎癥指標下降，能緩解患者疼痛癥狀，提升關節功能，或促進關節功能恢復，提高治療效果。臨床上，根據治療的個體需要，治療初期可與中藥外治結合，可用玻璃酸鈉注射和（或）在封閉治療基礎上應用，也可與氨基葡萄糖、或白芍總苷、或塞來昔布、或非甾體抗炎藥等聯合治療，以達到減輕或消除疼痛，改善或恢復關節功能，延緩病程，改善患者生活質量的目的。

作用機制多重，安全性耐受性好

雙醋瑞因是骨性關節炎的白介素-1的主要抑制劑。經實驗證實，它可誘導軟骨生成，有止痛、抗炎和退熱作用;對前列腺素合成沒有抑制作用;對骨性關節炎有延緩疾病進程的作用。

雙醋瑞因的活性代謝物為大黃酸，它們通過抑制白介素-1轉換酶而減少白介素-1p的產生和活性。其作用機制多重，包括：（1）抑制滑膜組織中白介素-1的合成;（2）抑制軟骨細胞中白介素-1受體的表達;（3）抑制白介素-1的活性;（4）抑制膠原酶及基質溶解素等金屬蛋白酶和過氧化物的生成;（5）促進膠原及氨基多糖的合成;（6）抑制白細胞的趨化作用及穩定溶酶體。雙醋瑞因不改變腎臟和血小板的環氧化酶活性，不抑制前列腺素合成，因此前列腺素依賴性腎功能障礙患者可以耐受。

口服雙醋瑞因在進入人體循環前，經脫乙酰基作用生成活性代謝產物大黃酸。健康成人單次服藥的達峰時間約2.4小時，血漿蛋白結合率大于99%，血漿半衰期約4.2小時，雙醋瑞因的生物利用度為35%～56%。代謝產物大黃酸主要經腎臟排泄，小部分經膽汁排泄。

臨床試驗中，受試的患者曾連續服用雙醋瑞因2年，未發現有風險的安全問題，胃腸道耐受性良好。

適應后再增量，療程至少3個月

雙醋瑞因為膠囊劑，其內裝黃色顆粒。它的用法用量為：口服，每日1～2次，每次50毫克，餐后服用;一般療程不短于3個月。

用藥頭2周可能會出現輕度腹瀉，建議前4周每日1次，即50毫克，晚餐后服下。當患者對藥物適應后，劑量可相應增至每日2次，每次50毫克，餐后服用。

具體來說，用藥時應注意以下幾點：

1.飯后服用，可以提高雙醋瑞因的吸收率約24%。但是，嚴重的營養不良會降低它的生物利用度，不利于療效發揮。

2.雙醋瑞因起效慢，常在治療后的2～4周方見效，為增進患者治療感受，建議在給藥前 2～4周與非甾體類抗炎藥或其他止痛藥合用。但應避免同時服用兩種或以上的非甾體抗炎藥，盡量做到劑量個體化，以減少惡心、嘔吐、潰瘍等胃腸道反應。

3.治療期間，應根據臨床療效來決定治療時間。為了確保療效，雙醋瑞因的用藥療程至少不應小于3個月。

不良反應與用藥方法有關

在使用雙醋瑞因的過程中，應密切關注其用藥方法以及可能發生的不良反應。

1.輕度腹瀉是雙醋瑞因最常見的不良反應，發生率約7%。一般會在用藥后的最初幾天內出現，多數會在持續用藥后慢慢消失。上腹疼痛發生率約3%～5%，惡心或嘔吐的發生率少于1%。服用雙醋瑞因，偶爾會出現尿液顏色變黃，這是藥品特性所致，沒有臨床意義，不必擔心。如果意外或過量服用雙醋瑞因導致腹瀉，無特殊解決方法。當腹瀉持續或加重，在關注人體水和電解質平衡時，需停藥并馬上就醫。

2.加速腸道轉運引起的腹瀉等不良反應的發生率，是與未吸收的雙醋瑞因的量有關。當空腹、禁食或攝入食物較少時，會增加雙醋瑞因的不良反應發生率。

3.有腹瀉病史及65歲以上老年人應避免雙醋瑞因和瀉藥同時服用。雙醋瑞因常引起腹瀉，易導致脫水和低血鉀癥。使用雙醋瑞因發生嚴重腹瀉的，應限制使用。使用瀉藥期間，不要服用雙醋瑞因。

4.治療中要關注肝藥酶變化，防止出現肝毒性。若需要合用其他藥物進行長期治療，應每6個月進行1次包括肝臟功能在內的血液及尿液化驗。

5.當雙醋瑞因與洋地黃毒苷、地高辛等強心苷藥物合用時，需要特別警惕發生低血鉀而加重強心苷中毒的風險。

6.已知對雙醋瑞因過敏或對大黃等含蒽醌衍生物過敏的患者，應禁用雙醋瑞因;有過敏性結腸炎病史的患者，應權衡風險再決定是否用藥;正在服用改善腸道轉運或改善腸道內容物性質的藥物時，最好不要同用雙醋瑞因。

7.腎功能不全會影響雙醋瑞因的藥代動力學，因此建議在肌酐清除率《30ml/分鐘的情況下應根據醫囑減小劑量。

8.服用雙醋瑞因時，應避免同時服用含氫氧化鋁或氫氧化鎂的藥物，否則會降低其生物利用度;服用雙醋瑞因后，會增加使用抗生素和（或）化學療法的患者患小腸結腸炎的可能性，因為抗生素和化學療法會千擾腸道菌群。

9.妊娠期婦女及哺乳期婦女，不應服用，因雙醋瑞因衍生物可少量進入母乳;不可用于15歲以下兒童;超過70歲且肌酐清除率為 10～30ml/分鐘的嚴重腎功能不全的老年患者，需要劑量減半。

最后提醒骨關節炎患者，除了用藥治療及關注藥物不良反應，在生活中也要注意關節保暖，有膝等關節不適要早就診，避免關節過勞，肥胖者要減輕體重，適當運動以防止關節攣縮甚至殘障。