口腔鱗狀細胞癌cN+頸部處理的研究進展

陳震， 章文博， 彭歆

北京大學口腔醫學院·口腔醫院，北京（100081）

口腔癌是口腔頜面部最常見的惡性腫瘤，其中約90%為口腔鱗狀細胞癌（oral squamous cell carcinoma，OSCC）。頸部淋巴結轉移是OSCC 最常見的生物學特征之一，是影響患者生存及預后的主要因素［1］。頸淋巴清掃術是OSCC 患者頸部處理最常用的手術方式［2］。傳統的觀點認為：對于臨床評估或病理檢查證實有頸部轉移的患者（cN+/pN+），應行治療性頸淋巴清掃術，術式主要包括根治性頸淋巴清掃術（radical neck dissection，RND）或改良根治性頸淋巴清掃術（modified radical neck dissection，MRND）；對于臨床評估無頸部轉移（cN0）但隱匿性轉移風險較大的患者，應行選擇性頸淋巴清掃術（elective neck dissection，END），術式主要為擇區性頸淋巴清掃術（selective neck dissection，SND）。

近年來，SND 的適應證逐漸擴大。有研究報道，對于一部分臨床評估存在頸部轉移（cN+）的OSCC 患者，應用SND 治療也可達到良好的局部控制效果［2-4］。然而，多數研究存在樣本量較小、隨訪時間短等缺陷，且尚無前瞻性研究。因此，SND 在cN+ OSCC 患者頸部治療中的應用目前仍存在爭議［3-4］。本文針對cN+OSCC 患者的頸部處理方式及預后等方面進行文獻綜述，分析不同的頸淋巴清掃術對預后的影響，總結OSCC cN+頸部的治療原則。

1 SND 用于cN+OSCC 的爭議

目前，國內外均采用美國癌癥聯合委員會（American Joint Committee on cancer，AJCC）2017 年第8 版的《AJCC 腫瘤分期手冊》［5］中的TNM 分期系統對OSCC 進行分期。其中，根據頸部淋巴結轉移受累的程度和范圍，進行N 分期，包括臨床分期（cN）和病理分期（pN）［6-7］。

自1906 年Crile［8］首次報道以來，根治性頸淋巴清掃術一直是OSCC cN+頸部處理的標準外科治療方法，包括RND 和MRND，將與轉移主要相關的Ⅰ～Ⅴ區淋巴結一并切除，以達到根治OSCC 頸部轉移的目的。隨著對OSCC 頸淋巴轉移機制和規律的認識逐漸加深，部分cN+患者頸部采用SND，可在減少術后并發癥的同時達到良好的局部控制的效果。根據不同的頸部轉移情況，最常采用的術式包括肩胛舌骨上頸淋巴清掃術（SOND，Ⅰ～Ⅲ區）和擴大的肩胛舌骨上頸淋巴清掃術（extended supraomohyoid neck dissection，ESOND，Ⅰ～Ⅳ區）。然而，SND 在OSCC cN+頸部中的應用仍存在爭議。對于cN+患者頸部采用SND 治療，主要需考量三個方面的因素：OSCC 頸部淋巴結轉移的特點和規律、頸淋巴清掃術的術后并發癥和頸淋巴清掃手術治療的預后（術后頸部復發及生存率）。

1.1 OSCC 頸部淋巴結轉移的特點和規律

OSCC 頸部淋巴結的轉移多發生于頸部特定區域，而其他區域發生廣泛轉移的可能性很低。因此，RND、MRND 在許多情況下可能會導致過度治療［9-11］。Shah 等［9］對1 119 例頭頸部鱗狀細胞癌患者進行RND，發現OSCC 頸部淋巴轉移主要集中于Ⅰ～Ⅲ區，Ⅳ區和V 區轉移率較低，分別為20%和4%；在776 例pN+患者中，僅有3.7%發生Ⅳ區和Ⅴ區轉移。Woolgar 等［12］對526 例口腔及口咽鱗癌頸淋巴清掃術進行前瞻性研究，顯示Ⅳ區、Ⅴ區轉移的發生率僅為9%、2%。Pantvaidya等［10］對583例OSCC患者的研究發現，91%的陽性淋巴結位于Ⅰ～Ⅲ區，Ⅳ區和Ⅴ區的轉移很少見（分別為4.7%和3.3%），且Ⅳ、Ⅴ區轉移的出現一般都同時伴有明顯的頸部Ⅰ～Ⅲ區的轉移。Davidson 等［13］研究也證實，OSCC患者V區淋巴結轉移常伴有頸部Ⅰ～Ⅲ區轉移。

綜上所述，OSCC 頸部淋巴結轉移主要發生在頸部Ⅰ～Ⅲ區，而較少轉移至Ⅳ區和Ⅴ區，且Ⅳ、Ⅴ區轉移一般都伴有明顯的頸部Ⅰ～Ⅲ區轉移。這一重要特點為SND 成為OSCC cN+頸部治療方法提供了理論基礎。

1.2 SND、RND 和MRND 術后并發癥的比較

一直以來，RND 是OSCC 頸部轉移患者的常規治療方法。傳統的根治性頸淋巴清掃術切除了胸鎖乳突肌、副神經和頸內靜脈等重要結構，常導致嚴重的外形和頸肩功能損傷。近年來，學者們開始提倡在保證腫瘤治療效果的同時，對功能進行保存，MRND 和SND 被越來越多的應用。MRND 盡管保留了副神經，但由于清掃范圍大，術中難免會損傷到支配斜方肌的副神經等相關運動神經，導致嚴重的術后肩部功能障礙。近年來，SND 在cN0口腔癌患者中被廣泛應用，應用SND 的患者術后頸肩功能恢復較RND、MRND 快，且SND 組出現并發癥的比例明顯低于RND/MRND。

Chepeha 等［14］使用Constant's 肩部量表對64 例行頸淋巴清掃術的OSCC 患者（32 例MRND，32 例SND）進行對照研究，結果表明接受MRND 治療的患者肩部功能較接受SND 治療的患者差。Gane等［15］研究也得出了同樣的結論。李少明等［16］對210 例cN0/N1 期OSCC 患 者 進 行 回 顧 性 研 究，112例行SND（cN0 90 例，cN1 22 例），98 例行RND/MRND（cN0 79 例，cN1 19 例），相較于RND/MRND組，SND 組患者術后肩外展功能障礙，耳垂麻木及感覺減退等并發癥發生率明顯減少，生活質量顯著提高。Feng等［17］對143名舌、口底鱗癌患者進行回顧性研究，SND 組患者術后恢復速度較RND、MRND 組快，兩組患者術后住院天數分別為3～21 d，4～32 d；此外，SND 組患者術后出現傷口感染、血腫、皮瓣壞死、涎瘺和乳糜漏等并發癥發生率也明顯低于RND、MRND 組。

1.3 SND、RND 和MRND 術后頸部復發率及生存率的比較

已有研究表明，應用SND、RND 和MRND 的cN+患者術后頸部復發率和疾病特異性生存率無顯著性差異［3，4，18-22］，見表1，這說明SND 能切除“有風險的淋巴結”，在保存了功能的同時，不會增加局部控制失敗的風險。

表1 cN+口腔鱗狀細胞癌患者應用SND 或RND/MRND 的預后比較Table 1 Comparison of the prognosis of cN+patients with oral squamous cell carcinoma treated with SND or RND/MRND

很多研究建議對存在多個淋巴結轉移、淋巴結包膜外擴展（extranodal extension，ENE）或侵犯血管神經的cN+患者，在進行頸淋巴清掃術術后要配合放、化療等輔助治療，輔助治療對預后有重要作用［3，4，18，19，21，22］。Yanai 等［20］建議應當對Ⅲ/Ⅳ期患者采用術前新輔助治療以減少病灶復發轉移的機會。Ferlito 等［23］認為多區域淋巴結轉移是輔助放療的一個指征，放療可以對未進行頸清掃區域的隱匿性轉移起到治療效果。Liaw 等［24］研究認為SND 配合術后放療應用于OSCC cN1 和cN2 患者可以起到同RND、MRND 一樣較好的治療效果。Liang 等［25］對cN+患者采用不同的頸部處理方式（SND 或RND、MRND）進行meta 分析，表明SND 聯合輔助治療應用于cN+患者頸部處理的臨床療效與RND、MRND 無顯著性差異。

目前關于術后輔助治療的適用范圍還有待進一步研究。Kolli 等［26］回顧性研究發現，在2 年隨訪時間內，單純行SND 與SND 配合術后放療的pN1、pN2口腔及口咽鱗癌患者中，術后頸部復發率分別為40%、20%（P＝0.35），80%、6.67%（P＝0.005），作者認為SND 配合術后放療可改善pN2 患者的預后；而pN1 患者應用輔助治療對預后雖無顯著性差異，但應用輔助治療的患者組預后仍有較好的區域控制趨勢。Schmitz 等［27］也發現對行SND 治療的pN1 頭頸部鱗癌患者術后配合放療并不能顯著改善區域控制率。Rodrigo 等［28］在對頭頸部cN+鱗癌患者應用SND 的系統評價中認為，術后輔助治療一般用于多于1個淋巴結轉移的情況，即pN2與pN3的患者。

現有的研究表明，SND 的應用范圍多局限于cN1-cN2 患者。僅Patel 等［19］研究中有一例cN3 患者應用了SND。對于cN3 的患者，考慮到ENE（+），轉移淋巴結體積及范圍的擴大都是影響預后的重要因素，因此仍建議采用RND、MRND 治療。LóPez等［29］認為對于cN1 和cN2 頭頸部鱗癌患者，SND 是一種有效且安全的手術方法，SND 可以在不影響腫瘤學療效的情況下代替RND、MRND。

對于cN2 的患者是否可以應用SND，目前的研究中也存在爭議。Rodrigo 等［28］對頭頸部cN+鱗癌患者應用SND 進行系統評價發現，SND 可應用于cN1 患者，而cN2 患者要嚴格把握適應證，包括IV/V 區未觸及明顯淋巴結轉移；轉移淋巴結直徑不超過6 cm；無多區域多個直徑＞3 cm 的轉移淋巴結；非既往頸部手術后復發等。Shimura 等［4］對35 例行SND 的OSCC 患者進行回顧性研究，當轉移淋巴結數目不超過2 個時，5 年總體生存率和疾病特異性生存率分別為69%和79%；而當轉移淋巴結數目超過2 個時，5 年總體生存率和疾病特異性生存率顯著降低，均為20%。因此，SND 僅適用于最多2 個淋巴結轉移、最大徑≤3 cm 且ENE（-）的OSCC 患者。此外，Givi 等［30］分析發現轉移淋巴結數目＞2是影響OSCC 患者疾病特異性生存率的危險因素。

綜上所述，SND 可用于cN1 口腔癌患者頸部處理；對于cN2 的患者，當淋巴結轉移數目不超過2個，最大徑不超過3 cm 且無包膜外侵犯時，也可以采用SND 治療。術后頸部證實淋巴結陽性的患者需補充放、化療，這種SND 配合術后輔助治療的方法可達到與RND、MRND 相同的頸部控制效果。對于頸部淋巴結轉移個數大于2 個，最大徑超過3 cm或存在包膜外侵犯的患者，以及cN3 患者，頸部處理仍建議采用傳統的RND、MRND，術后配合放療、化療等輔助治療。但目前的研究均為回顧性研究，且多數存在樣本量小、隨訪時間短等局限。因此，SND 在cN+患者中應用的預后情況，仍需要更多大樣本量的前瞻性研究等進一步證實。

2 SND 術式（是否清掃IV 區）的爭議

目前，SOND 在cN0 OSCC 頸部的治療中已經取得較好效果。但對于cN1-cN2 期OSCC 患者，很多學者認為發生IV 區淋巴結隱匿性轉移的風險會增大，且存在較多的Ⅳ區跳躍性淋巴結轉移，因而建議應行ESOND。

Byers 等［31］對227 例舌鱗癌患者進行SND，發現15.8%的患者發生了單獨Ⅲ區或Ⅳ區的跳躍性轉移，因此推薦ESOND 作為舌鱗癌患者首選的頸淋巴清掃術式。Dias 等［32］對339 例Ⅰ-Ⅱ期舌或口底鱗癌患者的研究發現，Ⅰ區和Ⅱ區有很大的淋巴結轉移風險（分別為46.9%和75.3%），Ⅳ區淋巴結轉移為6.5%，概率也不容忽視，而且有2%存在越過Ⅰ區和Ⅱ區至Ⅲ/Ⅳ區的跳躍性轉移。Ferlito等［33］研究表明，舌癌淋巴引流的優先途徑是Ⅱ-Ⅳ區，并且有較高的Ⅳ區“跳躍”轉移發生率，因此對于舌癌應建議行Ⅰ-Ⅳ區的頸淋巴清掃。

毛馳等［34］認為，包括舌癌在內的各種口腔癌仍有一定的機率發生Ⅳ區頸淋巴結的隱匿性轉移。而與SOND 相比，ESOND 并不會明顯地增加手術時間和出血量，也不會增加手術創傷和并發癥。Dogan等［35］對40例cN0和27例cN+舌鱗癌患者進行回顧性分析，cN0患者中未發現Ⅳ區淋巴結轉移，而cN+患者中，3 例（11.1%）發現了Ⅳ區轉移，相關分析顯示Ⅳ區淋巴結轉移與Ⅲ區淋巴結轉移顯著相關。對于cN+的舌癌患者，特別是在懷疑Ⅱ區或Ⅲ區有轉移的情況下，應行ESOND并輔以放射治療。

但也有學者在比較ESOND 和SOND 對OSCC患者頸部治療效果后，認為SOND 的清掃范圍已經足夠。Feng 等［22］對190 例cN+OSCC 患者進行回顧性分析，其中RND 組101 例，ESOND 組68 例，SOND組21 例，各組之間3 年頸部無復發生存率和疾病特異性生存率均無顯著性差異，并且未發現Ⅳ/Ⅴ區跳躍性轉移和Ⅳ/Ⅴ區頸部復發。Shin 等［21］在72例cN+ OSCC 患者中發現頸部Ⅳ或Ⅴ區轉移率為22%，僅N2b 以上分期與Ⅳ或Ⅴ區淋巴結轉移率顯著相關，因此認為對于N 分期在cN2a 及以下的OSCC 患者，SOND 即可保證療效。

目前關于cN+的口腔癌患者是否應清掃Ⅳ區淋巴結仍存在爭議。基于以上文獻綜述的結論，筆者建議對于cN1-cN2 口底癌及舌癌，以及術前懷疑或術中發現Ⅱ區或Ⅲ區有轉移的情況下，應當將清掃范圍擴大至IV區以保證手術效果；除此之外的cN1-cN2口腔癌，頸淋巴清掃范圍為Ⅰ-Ⅲ區即可。

3 小 結

近年來OSCC 頸部處理原則發生了很大的變革。在保證腫瘤根治的前提下，如何盡量減少并發癥，最大程度保證患者的生活質量成為OSCC 治療的重要趨勢。對于OSCC cN+頸部的治療，除了主流而傳統的RND、MRND 外，SND 已經得到了越來越廣泛的應用。目前的研究結果表明，SND 治療對于部分cN+患者可以保證治療效果，而且創傷更小，并發癥更少，患者生存質量更高。目前SND在cN+患者中的應用尚無統一的適應證，根據現有研究結果，筆者建議：SND 可以用于cN1 患者頸部處理；對于cN2 的患者，當淋巴結轉移數目不超過2 個，最大徑不超過3 cm 且無包膜外侵犯時，也可以采用SND 治療，術式建議采用SOND（對于口底癌、舌癌等轉移風險高的口腔癌，清掃范圍可擴大至Ⅳ區。術后頸部證實淋巴結陽性，尤其是pN 分期＞pN1 的患者需補充放、化療，這種SND 配合術后輔助治療的治療方法可達到與RND、MRND 相同的頸部控制效果）；對于頸部淋巴結轉移個數大于2 個，最大徑超過3 cm 或存在包膜外侵犯的患者，以及cN3 患者，頸部處理仍建議采用傳統的RND、MRND，術后配合放療、化療等輔助治療（圖1）。

Figure 1 Strategy of selective neck dissection for cN+oral squamous cell carcinoma圖1 cN+口腔鱗狀細胞癌頸淋巴清掃術式選擇

【Author contributions】Chen Z wrote the article. Zhang WB，Peng X revised the article. All authors read and approved the final manuscript as submitted.

（編輯 羅燕鴻）