嬰幼兒血管瘤與脈管畸形的循證治療研究進展

鄭家偉， 趙澤亮

上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院·口腔醫學院口腔頜面-頭頸腫瘤科，國家口腔疾病臨床醫學研究中心，上海市口腔醫學重點實驗室，上海市口腔醫學研究所，上海（200011）

血管瘤及脈管畸形是臨床上常見的疾病，其中40%～60%發生于頭頸部［1-2］。2018 年版的國際脈管異常研究學會（International Society for the Study of Vascular Anomalies，ISSVA）最新分類已得到廣泛認可與應用。臨床常見的良性血管腫瘤和脈管畸形主要包括嬰幼兒血管瘤、靜脈畸形、淋巴管畸形、動靜脈畸形等。根據管腔內液體的流速，脈管畸形分為高流速型和低流速型［3］。近年來，出現了基于基因檢測結果的新的脈管畸形分類方法［1］。大多數脈管畸形是非遺傳性的，但病變組織常攜帶可導致血管生成紊亂及其他并發癥的體細胞突變。大多數脈管畸形涉及PI3K/Akt/mTOR 和RAS/MAPK/ERK 這兩條信號通路［4］，這一發現對脈管畸形的診療產生了3 個重大影響：增強了對脈管畸形生物學的理解；細化了基于基因型的脈管畸形分類，例如新增PIK3CA 相關過度生長譜（PIK3CA-related overgrowth spectrum，PROS）一類疾病；促進了治療脈管畸形的靶向藥物的研發。脈管畸形的基因檢測，正從單純的學術研究轉化為對臨床治療具有指導意義的關鍵要素。

循證醫學是現代臨床醫學研究和實踐的新模式，強調應用完善設計與執行的研究（證據）將決策最佳化，對證據依據知識論上的強度進行分級。本文采用牛津循證醫學中心證據分級和推薦標準，將證據級別分為5 個等級，推薦強度從A～D表示由強到弱（表1）［5］。

表1 牛津循證醫學中心證據分級和推薦強度Table 1 Oxford center for evidence-based medicine:levels of evidence and grades of recommendation

血管瘤與脈管畸形的病變部位與其臨床表現及治療方法的選擇均密切相關，臨床癥狀主要包括氣道損傷、進食困難、疼痛不適以及美容缺陷等，常因累及或接近重要解剖結構而無法徹底手術切除。因此，血管瘤與脈管畸形的治療目標主要是改善功能和美容，而非一味追求徹底根治。2018 年12 月，美國兒科學會基于循證醫學方法，發布了針對嬰幼兒血管瘤處理的臨床實踐指南［6］。目前，關于脈管畸形的研究多為回顧性臨床研究或者低級別臨床試驗。本文旨在全面回顧嬰幼兒血管瘤、淋巴管畸形、靜脈畸形和動靜脈畸形治療的文獻資料，對嬰幼兒血管瘤與脈管畸形循證治療研究進展做一述評。

1 嬰幼兒血管瘤

嬰幼兒血管瘤（infantile hemangioma，IH）是由血管內皮細胞增殖引起的良性腫瘤，是嬰兒期最常見的軟組織腫瘤，1 歲以內發病率為3%～10%。IH 常在出生后的最初幾周內出現，其自然病程較為獨特，包括快速增殖期、消退期和消退完成期。IH 在1 歲左右進入自然消退期，可持續3～8 年，但是多數為不完全消退，消退后常遺留色素沉積、瘢痕、纖維脂肪增生、皮膚下垂等。約有10%的IH 患兒在自然病程中出現潰瘍、感染、疼痛，甚至出現失明、窒息等嚴重并發癥；而且IH 好發于頭頸部的特點，對學齡期患兒及其監護人產生較大的負面心理影響。因此，目前主張對IH 進行早期積極干預以減少并發癥。IH 的治療方法主要包括口服β受體阻滯劑（普萘洛爾或阿替洛爾）、口服和（或）局部注射糖皮質激素、局部注射抗腫瘤藥物、手術、激光治療、硬化劑注射等。治療方法的選擇根據IH 類型而各有側重：淺表型IH 首選局部使用β受體阻滯劑（馬來酸噻嗎洛爾、倍他洛爾等），部分難治性病例可聯合激光治療；深部型IH 首選口服β 受體阻滯劑，若有口服β 受體阻滯劑的禁忌證或單純口服β 受體阻滯劑療效欠佳，可考慮加服潑尼松、瘤體內注射博萊霉素（或平陽霉素）等；混合型IH 可口服聯合局部使用β 受體阻滯劑，抑制瘤體快速增殖、促進瘤體盡早消退，并減少色素沉著和（或）毛細血管擴張。對位于某些關鍵解剖部位（例如唇）的局灶性團塊狀IH，可考慮行曲安奈德和（或）倍他米松瘤體內注射［7］（推薦強度B，證據等級3a）。自發現普萘洛爾對IH 具有良好的治療作用以來，β 受體阻滯劑已經成為治療IH 的一線藥物（推薦強度B，證據等級2b）［7-9］。美國食品藥品監督管理局批準的普萘洛爾推薦使用劑量嬰幼兒為2 mg/（kg·d）或3 mg/（kg·d）［10］（推薦強度A，證據等級1a），在喂養時或喂養后服用，以減少口服攝入量或嘔吐，并降低低血糖風險。普萘洛爾是一種高度親脂性、非選擇性β 受體阻滯劑，能夠穿透血腦屏障，理論上存在影響中樞神經系統的可能性［11］（推薦強度B，證據等級2c）；且有文獻報道部分IH 患者對普萘洛爾耐藥［9，12］（推薦強度C，證據等級4）。阿替洛爾是一種親水性、選擇性β1受體阻滯劑，不會穿過血腦屏障，β2 效應較小，推薦劑量為1 mg/（kg·d），一次性口服。目前尚無文獻報道IH 患者對阿替洛爾耐藥，因此阿替洛爾有望取代普萘洛爾，成為治療IH 的一線藥物［13］（推薦強度A，證據等級1b）。

局部注射藥物治療IH 具有作用范圍精確、局部藥物濃度高和全身副反應少的特點，但是，某些藥物也可引起強烈刺激，且某些抗腫瘤藥物（例如博萊霉素和平陽霉素）具有細胞毒性。局部藥物注射適合于消退期、局限性、深部或增厚的IH，常用藥物包括博萊霉素（或平陽霉素）、糖皮質激素和洗滌劑類（如聚多卡醇、聚桂醇）等。研究已證實博萊霉素或平陽霉素對IH 具有良好效果，然而，也有研究發現，局部注射平陽霉素治療IH 可導致軟組織萎縮［14］（推薦強度C，證據等級4）。盡管如此，局部注射博萊霉素或平陽霉素仍是治療對β 受體阻滯劑耐藥或治療后殘留病灶IH 的良好選擇［15-16］（推薦強度C，證據等級4）。除可用于口服治療IH 外，糖皮質激素也可用于局部病灶內注射治療［17］（推薦強度C，證據等級4）。

對于可能破壞、阻塞或使重要解剖結構（例如氣道或眼眶）變形或涉及美學敏感區的IH，在下列情況下，可考慮手術切除［6］（推薦強度D，證據等級5）：①局部傷口處理和（或）藥物治療未能改善病情；②病變位置局限，早期手術將簡化后期重建（如突出的IH 累及耳，或累及眼瞼、導致上瞼下垂）；③病變位于解剖有利區；④病灶在將來也有可能被切除，且術后瘢痕無明顯差異。

通過研究IH 的發病機制，發現了一些潛在的治療靶點（物質）（表2）［18］（推薦強度D，證據等級5），針對這些靶點開發出的藥物，有望成為治療IH的新選擇。研究證實，腎素-血管緊張素系統在IH的發病過程中發揮作用。組織蛋白酶B 促進腎素生成，繼而促進血管緊張素生成。組織蛋白酶D促進血管緊張素原轉化為血管緊張素Ⅰ，而組織蛋白酶G 促進血管緊張素Ⅰ轉化為血管緊張素Ⅱ，并將血管緊張素原直接轉化為血管緊張素Ⅱ。靶向作用于組織蛋白酶B、D 和G 的藥物，可能會阻斷血管緊張素的產生，從而發揮抗血管生成作用。

表2 嬰幼兒血管瘤的潛在治療靶點Table 2 Potential therapeutic targets for infantile hemangioma

2 淋巴管畸形

淋巴管畸形（lymphatic malformations，LMs）是與體細胞PIK3CA 激活突變相關的低流量病變（圖1）。LMs 多見于2 歲以下的兒童，50%的患者出生時即被診斷。淺表LMs 表現為軟組織隆起，伴或不伴表面皮膚變色。黏膜病變常表現為白色或深紫色突起，可伴出血。靠近氣道的深部病變可引起氣道損傷，氣道受累最常見的部位是口腔、口咽和下咽，靠近食管的深部病變可引起吞咽障礙。

根據影像學特征，可將LMs 分為大囊型、微囊型或混合型。超聲檢查可見大囊型LMs 界限清晰，無內流多普勒信號；微囊型LMs 則表現為增厚的回聲灶，常浸潤周圍組織。MRI 的T2 序列顯示LMs 高信號，大囊型LMs 可呈邊緣強化，而微囊型則微強化。MRI 可充分顯示病變范圍和受累結構［1］（推薦強度B，證據等級2c），是診斷LMs 的最佳影像學手段。

Figure 1 Vascular malformation mutation spectrum and medical therapy targets圖1 脈管畸形的突變譜及潛在治療靶點

LMs 出現疑似感染時應使用抗生素治療，而呼吸道或牙源性感染繼發炎癥引起的LMs 腫大可使用皮質類固醇治療。伴或不伴外傷時，LMs 均可能發生局部出血，常表現為挫傷和腫痛，可使用非甾體消炎藥、皮質類固醇治療，偶爾也可抽出囊液以緩解癥狀。大囊型LMs 治療難度較小，手術切除和硬化治療均有較好效果。微囊型病變常由微淋巴管組成，可浸潤正常軟、硬組織，且邊界不清，治療較為復雜，手術切除和硬化治療的效果有限，常需要多方法、分階段治療。1995 年，de Serres 等［19］根據病變累及范圍提出了頭頸部LMs 分類方法（推薦強度D，證據等級5），以中線和舌骨平面為參考，將LMs 分為：單側舌骨下病變（Ⅰ級），單側舌骨上病變（Ⅱ級），單側舌骨下及舌骨上病變（Ⅲ級），雙側舌骨上病變（Ⅳ級），雙側舌骨上及舌骨下病變（Ⅴ級）。LMs 的復發率和出現并發癥的風險均隨病變累及范圍增加而增加。

硬化治療是LMs 的首選方法，治療時機需權衡患者年齡及麻醉風險，臨床醫師常需要與患者家屬共同商定合適的治療年齡。臨床實踐中，一般不推薦對年齡小于6 個月的患兒進行過早干預。根據病變范圍，多數患者可能需要行1 次以上的硬化治療。如果需行多次硬化治療，則可考慮給予口服西羅莫司，以減少全麻手術的幾率。西羅莫司可抑制mTOR 信號通路進而抑制血管生成，而PI3K/Akt/ mTOR 信號通路是細胞生長和增殖的基礎，且可增加血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的表達。多西環素是國際上治療大囊型LMs 最常用的硬化劑［20］（推薦強度D，證據等級5），但可引起明顯疼痛，目前在國內很少使用。博萊霉素（或平陽霉素）是國內治療微囊型LMs 的首選藥物［21］（推薦強度B，證據等級2a），治療后腫脹反應較輕。其他硬化劑，如無水乙醇、十四烷基硫酸鈉和OK-432（沙培林），目前已較少用于治療LMs。LMs 硬化治療后的腫脹如累及或鄰近眼眶時，應考慮測量眼壓，以避免視神經受壓，導致失明的風險；當腫脹累及或鄰近氣管時，可能需要行氣管插管，并留置重癥監護病房觀察。

一項納入25 個研究、包括726 例頭頸部LMs 患者的系統綜述發現，使用任意硬化劑硬化治療后，任何類型的LMs 徹底治愈率為50.5%；大囊型LMs的治愈率為53.1%、微囊型為35.1%、混合型為31.1%，大囊型病變治療的有效率和安全性高于微囊型和混合型［22］。與博萊霉素、OK-432 和平陽霉素等硬化劑相比，多西環素的治愈率最高（62.4%），但安全性較差，并發癥發生率為1.2%，無死亡病例出現［22］（推薦強度B，證據等級2a）。

對僅累及單個解剖結構的大囊型LMs，尤其是舌骨下方的頸部病變，手術切除效果較好［23］（推薦強度B，證據等級2c）。舌骨上方的LMs 更易累及多個解剖結構，因此手術切除更為復雜，復發率和并發癥發生率也更高［24］（推薦強度C，證據等級4）。如果LMs 累及重要解剖結構，可能需要行次全切除，手術可分期多次進行，但缺點是多次手術會導致瘢痕形成及解剖畸變，使后續手術變得復雜。最新的臨床經驗表明，術前及術中使用西羅莫司可使淋巴液漏出減少，縮短術后引流時間［1］。選擇手術切除還是硬化療法治療LMs 的有效性一直存在爭議。一項多中心研究表明，手術切除或硬化療法后，LMs 在1 年內無需接受進一步治療的幾率無顯著差異，表明兩種治療方法療效相同［25］（推薦強度B，證據等級3b）。

黏膜淺表微囊型LMs 可采取多種治療手段，包括激光消融（最常用的是CO2激光）、射頻消融、微吸切器切除術、博萊霉素（平陽霉素）注射和口服西羅莫司，這些治療方法均可不同程度地緩解疼痛、減少出血。分娩時，若LMs 損害胎兒氣道穩定性，可從病灶內抽出囊液作為穩定措施。約15%的大囊型LMs 患兒在治療過程中需行氣管切開術，如果LMs 累及喉部，可能需永久放置胃管及氣管切開。

西羅莫司最初被作為卡波西樣血管內皮細胞瘤患者的同情用藥，隨后的研究發現其對LMs 也有治療作用［26］（推薦強度C，證據等級4），適合新生兒和嬰幼兒LMs 患者長期口服，且副作用小［27］（推薦強度B，證據等級2a）。有研究提出西羅莫司的最佳適應證是伴嚴重慢性疼痛的LMs，但是哪種類型LMs 對西羅莫司有治療反應、西羅莫司的最佳劑量和治療時間仍不清楚［28］（推薦強度B，證據等級2c），需要進一步研究。盡管無法完全治愈LMs，但多數研究證實大多數LMs 患者口服西羅莫司后可部分消退，且疼痛緩解。一項Ⅱ期臨床研究［29］（推薦強度B，證據等級2c）發現，57 例LMs 患者接受單一口服西羅莫司治療48 周后，82.5%（47例）有部分反應且耐受良好，臨床癥狀及影像學表現均顯著改善［29］。隨后，一組頭頸部LMs 病例報告發現，19 例患者出現不同程度的癥狀改善以及可耐受的毒性反應，無全身細菌感染［30］（推薦強度B，證據等級2c）。另一項納入20 項研究、包括71例接受西羅莫司治療的LMs 患者的系統綜述（推薦強度B，證據等級2a）發現，口服西羅莫司后，60例患者部分緩解，3 例病情進展，8 例治療結果未見報道［31］。以上研究表明，西羅莫司治療LMs 在某種程度上是有效的，且耐受性良好，常見的不良反應為高脂血癥和中性粒細胞減少。一般而言，西羅莫司可減少LMs 的液體量，這一點可通過MRI的T2 信號改善和LMs 質地改變得以證實。囊液減少與淋巴囊泡減少、疼痛減輕、蜂窩織炎發作次數減少和病變不同程度縮小有關。雖然有些患者可成功停藥而不出現復發，但多數患者需要持續口服西羅莫司以達到長期控制癥狀的目的。目前，如何將口服西羅莫司作為輔助或一線療法最佳地整合到LMs 治療的多學科治療中，仍是亟待解決的臨床問題。現有證據僅是從病例報道中得出的有限結論，缺乏隨機對照研究的有力支持。

依維莫司是一種西羅莫司衍生物，主要通過抑制PI3K/Akt/mTOR 信號通路，起到抑制細胞生長和增殖的作用［32］（推薦強度B，證據等級2c）。依維莫司臨床應用時間較短，因此對其治療LMs 詳細作用的認識更加有限。依維莫司已被零星用于脈管畸形的治療，但尚無前瞻性臨床試驗報道。有研究報道標簽外使用依維莫司，成功治療了卡波西樣血管內皮細胞瘤［33］（推薦強度C，證據等級4）。

抑制PIK3CA 是治療PIK3CA 突變相關脈管畸形的一種有前景的策略。阿培利司（Alpelisib，Piqray?）目前在臨床試驗中表現出良好的耐受性，最近獲得了美國食品藥品監督管理局的批準，用于治療PIK3CA 突變相關的乳腺癌。根據前期臨床觀察，阿培利司同情用藥對患有先天性脂肪瘤增生、血管畸形、表皮痣、脊柱側凸、骨骼、脊柱異常為主要表現的臨床綜合征（CLOVES 綜合征）患者的生殖器LMs 有明顯改善作用，患者未出現任何不良反應［34］（推薦強度C，證據等級4）。對于PIK3CA 突變的復雜脈管畸形（包括LMs），癥狀無法控制且生活質量較差時，可嘗試使用阿培利司和其他可能的PIK3CA 抑制劑進行治療。阿培利司局部制劑也在開發中，這將有利于拓寬其在治療局限性脈管畸形中的應用，同時減少副作用。與RAS/MAPK/ERK 信號通路中體細胞突變有關的LMs，可受益于MEK 抑制劑（如曲美替尼）的治療［35-36］（推薦強度B，證據等級2c）。其他PI3K/AKT 通路抑制劑，如ARQ 092 目前正在北美、南美以及歐洲進行治療PROS 綜合征（LMs 是其病癥之一）患者的Ⅰ、Ⅱ期臨床研究（NCT03094832）（推薦強度A，證據等級1a）。

3 靜脈畸形

靜脈畸形（venous malformations，VMs）是由畸形擴張的靜脈組成的低流量病變，約40%發生于頭頸部，最常累及的部位是咀嚼肌、唇和舌體，累及氣道可造成氣道損害和吞咽困難。大多數VMs（＞90%）為散發性和單灶性，散在的VMs 與TIE2 和PIK3CA 基因的體細胞突變有關（圖1）［37-38］（推薦強度B，證據等級2c）。VMs 組織的TIE2 中發現了20 多個功能增強突變，以及突變誘導不依賴配體的酪氨酸磷酸化和PI3K/ AKT 信號通路的下游信號激活。在TIE2 突變陰性的VMs 中，編碼PI3K 催化亞基的PIK3CA 經常被發現激活突變。研究表明，TIE2 和PIK3CA 參與相同的VMs 致病信號通路［37］（推薦強度B，證據等級2c）。

Puig 等［39］根據解剖和血流動力學特征結合造影技術，對VMs 進行了系統分類（圖2）（推薦強度D，證據等級5）。臨床上，可依據該分類，對VMs進行針對性治療（推薦強度D，證據等級5）：Ⅰ型，彩超定位，穿刺，盡量將血液吸凈，采用雙針或多針技術，注射3%聚多卡醇（或聚桂醇）泡沫或2 mg/mL 平陽霉素（或博萊霉素）；Ⅱ型，彩超定位，穿刺，采用雙針或多針技術，注射3%聚多卡醇（聚桂醇）和（或）平陽霉素（或博萊霉素）泡沫；Ⅲ型，DSA 造影，無水乙醇或彈簧圈栓塞回流靜脈或手術結扎回流靜脈；采用雙針或多針技術，注射無水乙醇，或3%聚多卡醇或聚桂醇（和/或平陽霉素或博萊霉素）泡沫；Ⅳ型，DSA 造影，彈簧圈栓塞回流靜脈或手術結扎回流靜脈，采用雙針或多針技術，注射無水乙醇，或3%聚多卡醇（或聚桂醇）和（或）平陽霉素（或博萊霉素）泡沫。

VMs 的典型表現為質地柔軟的腫塊，無搏動感、可壓縮、體位移動試驗陽性，表面皮膚呈紫色或藍色。超聲顯示VMs 的靜脈擴張，伴或不伴靜脈石。VMs 在MRI T2 加權相表現為高信號，壓脂相有助于顯示病變范圍［1］。增強MRI 和CT 表現為初期不均勻強化，隨后逐漸增強。VMs 通常比LMs明顯增強，后者通常僅在周圍增強，這種差異有助于鑒別診斷。與其他脈管畸形一樣，創傷、感染、性激素水平波動和不充分治療均會刺激病灶發展，超過60%的VMs 在青春期加重，因此主張對無癥狀的VMs 進行積極干預［40］（推薦強度B，證據等級2c）。 但也有學者主張對無癥狀或無潛在進展可能的VMs 采取隨訪觀察；在觀察期間，一旦癥狀加重或美觀和功能受到影響，應采取必要的干預措施［41］（推薦強度D，證據等級5）。

Figure 2 Venous malformations were classified according to the anatomical and hemodynamic characteristics of the lesions and adjacent veins圖2 根據病灶及鄰近靜脈的解剖及血流動力學特征對靜脈畸形進行分類

VMs 可因皮膚顏色和外形改變而導致毀容，也可因靜脈淤滯和局部血管內凝血伴血栓或靜脈石形成而導致間歇性疼痛和炎癥。非甾體類消炎藥和熱敷對緩解疼痛很有幫助，對于輕、中度血栓性靜脈疼痛患者，低劑量阿司匹林［2～5 mg/（kg·d），每天最大劑量為81 mg］可預防或減輕疼痛。若單純口服阿司匹林療效不顯著，可聯合使用低分子肝素預防血栓形成，改善與靜脈淤滯相關的疼痛［42］（推薦強度C，證據等級4）。

硬化療法是VMs 的首選治療方法。十四烷基硫酸鈉是國外最常用的藥物，十四烷基硫酸鈉泡沫可延長藥物在VMs 內的停留時間，增加硬化劑與血管內皮細胞的接觸面積。由于十四烷基硫酸鈉是腐蝕性藥物，因此應盡量減少其外溢到鄰近組織或流入正常靜脈的可能性。建議使用雙針技術，避免用過多的硬化劑填充病變，從而保持病變內容物的穩定性，并且降低非目標區硬化的風險［41］。系統綜述顯示，所有硬化劑都是有效的，但是由于缺乏高質量的對照研究，目前尚不能在薈萃分析中比較這些藥物。然而，在更有力的證據出現前，并發癥發生率的差異可能是硬化劑選擇的決定性因素。由于無水乙醇并發癥發生率高，局部并發癥嚴重，故在頭頸部應慎用［43］（推薦強度B，證據等級3a）。一項納入9 個研究、632 例患者的薈萃分析顯示，無水乙醇治療VMs 的療效優于聚多卡醇和博萊霉素，但無水乙醇硬化療法的不良反應明顯多于聚多卡醇［44］（推薦強度B，證據等級3a）。聚多卡醇泡沫硬化劑可提高治療效率，同時降低用藥劑量，從而減少可能的全身性副作用［41］。一項納入37 個研究、包括2 067 例患者的系統評價發現，硬化療法是頭頸部VMs 非常安全有效的方法（表3）［45］（推薦強度B，證據等級3a）。使用任何一種硬化劑經皮硬化治療后，總體完全治愈率為64.7%。中等強度硬化劑如博萊霉素和十四烷基硫酸鈉的有效率較低，但總體上比強硬化劑如乙醇、乙醇胺更安全。十四烷基硫酸鈉的完全治愈率最低，為55.5%，平陽霉素的完全治愈率最高，為85.9%。任何一種硬化劑經皮硬化治療后，患者總體滿意度為91.0%，總體生活質量改善為78.9%，總體永久并發癥率為0.8%，無死亡病例。

表3 靜脈畸形硬化治療總體療效總結Table 3 Summary of the overall curative effect of sclerotherapy for venous malformations %

長脈沖Nd：YAG 激光可改善淺表黏膜VMs 的顏色和大小，目前已被用于治療口腔、咽和喉內的黏膜VMs［46］（推薦強度C，證據等級4）。當VMs 鄰近重要解剖結構如面神經或視神經時，單純手術切除可降低神經損傷風險。對伴持續疼痛或美觀缺陷的患者，手術切除也是一種可行的治療方法。VMs 的手術計劃根據病變的深度、與重要結構的接近程度以及是否有黏膜受累而有所不同。未累及重要解剖結構的局限性VMs 可被完全切除。復雜VMs 通常需要結合硬化治療和手術減瘤以控制癥狀，通常建議術前硬化治療以縮小VMs體積并誘發局部血栓形成，從而減少術中出血和術后復發，且硬化治療后的VMs 纖維化可使其更容易被切除。

對于復雜VMs，其癥狀無法通過上述方法控制或緩解時，可考慮口服西羅莫司。一項應用西羅莫司治療VMs 的Ⅱ期臨床試驗已取得令人滿意的臨床效果，目前正在進行多項多中心、前瞻性Ⅳ期臨床試驗，以進一步評估西羅莫司治療VMs 的安全性和有效性［47-48］（推薦強度C，證據等級4）。西羅莫司可緩解與VMs 相關的難治性疼痛、腫脹和凝血功能障礙［38，49］（推薦強度C，證據等級4）。一項包括10 例口服西羅莫司治療VMs 患者的Ⅱ期臨床試驗證實，對于手術或硬化治療難以取得滿意療效的廣泛性VMs 患者，西羅莫司是一種有效的治療手段，可減輕疼痛，提高患者生活質量，且患者耐受性良好［50］（推薦強度A，證據等級1）。

4 動靜脈畸形

動 靜 脈 畸 形（arteriovenous malformations，AVMs）是一種高流量病變，在畸形動脈和回流靜脈間存在異常聯系。AVMs 可單獨發生，也可是遺傳性綜合征的一種病癥，如遺傳性出血性毛細血管 擴 張 癥（hereditary hemorrhagic telangiectasia，HHT）、同源性磷酸酶（phosphatase and tensin homolog，PTEN）錯構瘤綜合征、CLOVES 綜合征（congenital lipomatous overgrowth，vascular malformations，and epidermal nevi syndrome，CLOVES），以及毛細血管-動靜脈畸形（capillary malformation-arteriovenous malformation，CM-AVM）。顱外AVMs 發生的分子遺傳學基礎尚不明確，可能與TGF-β/Ras/MAPK 和PI3K/AKT 信號通路有關。顱外AVMs 最常見的突變是MAP2K1，而顱內AVMs 是KRAS 或BRAF。

約50%的顱外AVMs 位于頭頸部，主要集中于面中部和口腔。Schobinger 分類系統詳細描述了AVM 的自然病史［51］（推薦強度D，證據等級5）：Ⅰ期（靜止期），皮膚變色和皮溫升高；Ⅱ期（擴張期），病變增大、搏動明顯；Ⅲ期（破壞期），由于靜脈高壓和淤滯、局部組織破壞、疼痛和大量出血而出現潰瘍；Ⅳ期（失代償期），高輸出性充血性心力衰竭，在頭頸部AVM 中很少見。SchobingerⅠ期AVMs 常無癥狀，Ⅱ期病變主要影響美觀及損害功能，Ⅲ期和Ⅳ期病變則必須治療。AVMs 的Yakes分類和相應治療方案（表4）（圖3）［52］（推薦強度D，證據等級5），主要用于確定血管內入路和AVMs 栓塞藥物［53］（推薦強度D，證據等級5），包括了按ISSVA 分類（2018 版）歸為動靜脈瘺（AVF）而非動靜脈畸形（AVM）的病變。

表4 動靜脈畸形的Yakes 分類及相應治療建議Table 4 Yakes classification of arteriovenous malformations and corresponding treatment recommendations

Figure 3 Yakes classification of arteriovenous malformations圖3 動靜脈畸形的Yakes 分類

AVMs 的處理非常復雜，治療經驗在很大程度上依賴于回顧性研究和病例報告。AVMs 無法根治，控制病情發展以緩解癥狀、保存重要功能是主要目標，治療方法包括介入栓塞、手術切除、激光治療及綜合治療。在確定AVMs 治療時機時，需確保對患者進行長期的定期隨訪，以便及時發現復發。先期干預措施應治療淺表病變，以便在深大的病灶表面形成健康的軟組織形態。

AVMs 的生物學行為特殊，可像血管性胎記一樣發病，但又具有局部浸潤性腫瘤的特征，破壞鄰近的正常組織。不當治療可加重AVMs 病情，使后續治療變得更加困難。有學者主張積極手術切除，以達到最佳療效。但實際上，不當切除或廣泛栓塞往往會導致病情惡化［54］（推薦強度B，證據等級2c）。所有顱外AVMs 均會持續進展，并在成年期前引起組織破壞和功能缺陷［55］（推薦強度C，證據等級4），若不積極干預，所有AVMs 最終都會發展為Schobinger Ⅲ期病變。

組織學上，AVMs 缺乏正常血管結構和毛細血管，影響氧氣和營養在AVMs 中的自然擴散梯度，進而導致慢性缺氧和炎癥。病變血管較差的穩定性和功能會阻礙正常血液層流，增加剪切應力及后續的血管修復機制。因此，AVMs 的這些特性可誘導傷口愈合、基質降解和血管生成相關分子的產生和隔離，這些分子包括血管生長因子、一氧化氮、轉化生長因子、缺氧誘導因子和基質金屬蛋白酶（特別是MMP-9）［56］（推薦強度B，證據等級2c）。遺憾的是，恰恰是這種上調的修復機制，誘導更多異常血管的生成，導致AVMs 進一步發展。而旨在徹底消融AVMs 異常血管的干預措施，可能會進一步損害AVMs 的缺氧性血管床，刺激血管生成。這就解釋了為什么過度干預常無法消除病變，反而可能導致病情加重。AVMs 難以治療且復發率極高，Liu 等［57］報道，AVMs 手術切除后的復發率為81%，介入栓塞后的復發率為98%（推薦強度C，證據等級4）。AVMs 的治療終點難以確定，患者必須隨訪多年，直到病情穩定為止。

博萊霉素和多西環素是治療AVMs 的有效硬化劑，已被廣泛使用，這些藥物在控制早期AVMs的進展方面非常有效，可能是通過破壞血管內皮細胞和控制AVMs 中異常傷口愈合而發揮作用。Yan 等［58］聯合使用纖維蛋白膠與平陽霉素成功縮小了頜面部AVMs（推薦強度C，證據等級4）。硬化治療可與激光治療結合使用。AVMs 表面可聯合使用2 種激光治療，首先使用585～595 nm 波長的脈沖染料激光，然后使用1 064 nm 的YAG 激光。對于病變范圍較大或彌漫性AVMs，首先處理皮膚和黏膜，有助于保護周圍軟組織和神經，從而利于維持功能并改善美觀。可在成功治療皮膚和（或）黏膜后分階段切除，并在術前行Onyx 膠栓塞治療。AVMs 的介入栓塞極具挑戰性，需要先進的血管造影工具和高超的手術技巧，常用的液體栓塞劑有3 種，即無水乙醇、乙烯-乙烯醇共聚物、Onyx 膠。

近年來，國內外研究者一直致力于尋找控制或治愈AVMs 的潛在分子和遺傳靶點，已提出多個潛在藥物以控制AVMs。有證據表明，西羅莫司與介入治療聯合使用，可改善AVMs 的總體復發率和預后。盡管有許多研究討論了其潛在作用，但除輔助治療手段外，西羅莫司無法根治AVMs。實際上，Triana 等［59］研究表明，單獨使用西羅莫司治療AVMs 的效果較差（推薦強度C，證據等級4）。Couto 等［60］對來自不同個體的AVMs 組織進行全外顯子組和基因組測序發現，70%的AVMs 組織中出現MAP2K1 體細胞突變，因此認為內皮細胞功能障礙是由于MEK1 活性增加所致（推薦強度C，證據等級4）。MAP2K1 基因編碼MEK1 并可能成為未來抗血管生成治療的靶點［61］（推薦強度C，證據等級4），用于治療包括黑色素瘤和非小細胞肺癌在內的多種MEK1 抑制劑，有望成為顱外AVMs 的潛在治療藥物。曲美替尼是一種MEK1 抑制劑，目前正進行治療復雜顱外AVMs 的Ⅱ期臨床試驗（NCT04258046）。研究發現，攜帶MAP2K1 突變基因的AVMs 患者對曲美替尼治療反應良好，患者病變縮小、癥狀緩解，且耐受性良好［36］。一項使用曲美替尼治療AVMs 的前瞻性Ⅱ期臨床試驗即將在比利時啟動（EudraCT Number：2019-003573-26）。

總之，IH 與脈管畸形的表現多樣、治療復雜，應遵循多學科綜合治療、個體化施策的理念。盡管存在諸多挑戰，但隨著基因測序、分子生物學和放射成像技術的發展，脈管畸形分類的相關性和診斷的準確性在不斷提高，與之相伴的是手術治療的創新，硬化治療、介入栓塞及靶向療法的不斷進步。

【Author contributions】Zheng JW wrote the article. Zhao ZL revised the article. All authors contributed to the article and approved the submitted version.