BCLC中間期肝細(xì)胞癌患者術(shù)后經(jīng)動脈化療栓塞的臨床價值

陳婧 黃俊

據(jù)統(tǒng)計，2018年中國新增肝癌患者392 868人，占全球新增肝癌患者的46.71%；中國368 960人死于肝癌，占全球47.20%[1]。其中，>85%～90%的肝癌患者的病理類型為肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)[2]。目前，臨床常使用巴塞羅那臨床肝癌分期(Barcelona clinic liver cancer,BCLC)來為每個階段的肝細(xì)胞癌患者提供不同的治療建議[3]。但是，BCLC中間期患者常面臨在手術(shù)治療和經(jīng)動脈化療栓塞(transarterial chemoembolization，TACE)等輔助治療中進(jìn)行艱難抉擇的問題[4]。隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷發(fā)展，多模式、多學(xué)科治療正逐漸成為肝細(xì)胞癌治療的主流方法[5]。同時研究也發(fā)現(xiàn)，多模式治療可避免單科治療的局限性，延長肝細(xì)胞癌患者的生存期[6,7]。但是目前對于肝細(xì)胞癌根治術(shù)后行TACE是否有效尚不統(tǒng)一。本研究探討B(tài)CLC中間期肝細(xì)胞癌患者術(shù)后經(jīng)動脈化療栓塞的臨床價值，為BCLC中間期肝細(xì)胞癌患者的治療提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我院2016年1月至2020年1月收治的56例BCLC中間期肝細(xì)胞癌患者作為研究對象，其中，單純行肝癌切除術(shù)患者25例(對照組)，肝癌切除術(shù)后行TACE患者31例(TACE組)；男32例，女24例；年齡33～71歲，平均年齡(52.31±5.28)歲；乙型肝炎病毒感染患者27例，丙型肝炎病毒感染患者6例，酒精性肝硬化患者13例；Child-Pugh分級：A級36例、B級20例；平均腫瘤直徑(4.67±1.03)cm；腫瘤數(shù)量：單個腫瘤患者35例，2個腫瘤患者19例，3個腫瘤患者2例；組織學(xué)分型：粗梁型36例、細(xì)梁型17例、假腺管型1例、團(tuán)片型1例，透明細(xì)胞型1例。本研究方案符合倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，并獲得醫(yī)院研究倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合肝細(xì)胞癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；②病理報告診斷為肝細(xì)胞癌[9]；③符合BCLC[10]中間期，即B期；④經(jīng)手術(shù)切除相關(guān)病灶；⑤符合TACE適應(yīng)證；⑥臨床病歷資料完整；⑦患者自愿加入本研究，知曉研究目的與流程，并簽署知情同意書。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前接受抗病毒、介入等輔助治療；②存在TACE禁忌證；③合并其他惡性腫瘤；④心血管、泌尿等系統(tǒng)存在嚴(yán)重疾病；⑤存在原發(fā)性凝血功能障礙；⑥存在神經(jīng)系統(tǒng)疾病或精神障礙；⑦中途退出或隨訪失敗。

1.3 TACE治療方法 BCLC中間期肝細(xì)胞癌患者于肝癌切除術(shù)后1個月入院行TACE治療，入院后完善相關(guān)檢查并進(jìn)行術(shù)前準(zhǔn)備：術(shù)前禁食4～6 h，并建立靜脈留置通道和安置導(dǎo)尿管。圍手術(shù)期根據(jù)患者個體情況給予抗病毒治療、保肝治療和在TACE治療后給予患者保肝、止吐、鎮(zhèn)痛和營養(yǎng)支持等對癥治療。TACE手術(shù)操作[11]：(1)患者取仰臥位，于腹股溝和會陰部給予消毒、鋪巾和局部浸潤麻醉；(2)穿刺點(diǎn)選擇：腹股溝韌帶下方1.0～1.5 cm，可捫及股動脈搏動顯著處；(3)導(dǎo)管置入：使用Seldinger技術(shù)穿刺股動脈并置入導(dǎo)管鞘后，根據(jù)患者個體情況將5F-RH管或5F-yashiro管插入并置于腹腔動脈或肝總動脈處，進(jìn)行造影以采集動脈期、靜脈期和實(shí)質(zhì)期的圖像；(4)化療藥物灌注：先灌注順鉑(山東省德州制藥廠)50 mg和5-氟尿嘧啶(南通藥廠)1.0 g(150～250 ml 0.9%氯化鈉溶液或5%葡萄糖溶液稀釋)，然后將吡柔比星(浙江海正藥業(yè)股份有限公司)50 mg與5 ml超液化碘油混合后制成乳劑注入肝細(xì)胞癌供血動脈內(nèi)，可根據(jù)肝細(xì)胞癌患者的肝功能狀態(tài)、肝癌腫瘤大小和數(shù)量合理調(diào)整超液化碘油栓塞劑的注入劑量。最后根據(jù)肝細(xì)胞癌患者的腫瘤大小及門靜脈癌栓情況使用聚乙烯醇顆粒栓塞供血動脈近端。(4)術(shù)后：拔出導(dǎo)管和導(dǎo)管鞘，壓迫止血并包扎傷口。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 治療效果:按照實(shí)體瘤療效評價方法(RECIST)[12]判定治療效果。當(dāng)腫瘤完全消失則判定為完全緩解(CR)；當(dāng)腫瘤縮小>30%判定為部分緩解(PR)；當(dāng)腫瘤增大20%或出現(xiàn)新病灶判定為病情進(jìn)展(PD)；當(dāng)腫瘤縮小未達(dá)CR或PR，或增大未達(dá)PD則判定為病情穩(wěn)定(SD)。治療總有效率=(CR+PR)/總例數(shù)×100%。

1.4.2 血清肝功能和腫瘤標(biāo)志物檢測:于TACE治療前(即入院第2天)和治療后(即出院的前1 d)早晨抽取空腹肘靜脈血2～3 ml，室溫3 000 r/min離心8 min后吸取上清液以獲得血清，使用全自動生化分析儀檢測BCLC中間期肝細(xì)胞癌患者治療前后的肝功能情況和腫瘤標(biāo)志物。肝功能指標(biāo)包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、總膽紅素(TBIL)、直接膽紅素(DBIL)、白蛋白(ALB)。腫瘤標(biāo)志物包括甲胎蛋白(AFP)、糖類抗原199(CA199)。

1.4.3 隨訪:TACE結(jié)束后開始隨訪，以上門、電話聯(lián)系、門診復(fù)診等多種形式定期進(jìn)行隨訪，統(tǒng)計BCLC中間期肝細(xì)胞癌患者的無瘤生存時間(PFS)和總生存時間(OS)觀察TACE的長期療效。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療效果比較 TACE組患者的總有效率為96.77%高于對照組的80.00%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者治療效果比較 例(%)

2.2 2組患者治療前后肝功能指標(biāo)比較 治療前，2組BCLC患者血清肝功能指標(biāo)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，TACE組患者的血清肝功能各項(xiàng)指標(biāo)均顯著性低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。相比于治療前，2組患者治療后的血清肝功能均顯著性降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者治療前后肝功能指標(biāo)比較

2.3 2組患者治療前后血清腫瘤標(biāo)志物比較 治療前，2組患者的血清AFP和CA199差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，TACE組患者的血清AFP和CA199顯著性低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。相比于治療前，2組患者治療后的血清AFP和CA199水平均顯著性降低(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者治療前后血清腫瘤標(biāo)志物比較

2.4 2組患者生存時間比較 與對照組患者相比，TACE組患者的無瘤生存時間和總生存時間均升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組患者生存時間比較

3 討論

癌癥嚴(yán)重威脅人類的健康與生命。一項(xiàng)對185個國家36個癌種的調(diào)查顯示，全球新增1.81×107例癌癥患者和新增9.6×106例死于癌癥，其中肝癌是導(dǎo)致癌癥相關(guān)死亡的第四大常見原因，在發(fā)病率方面居于第六位[13]。根據(jù)世界衛(wèi)生組織預(yù)測，截至到2030年預(yù)計將有超過1×106例患者死于肝癌[14]。

BCLC分期按照預(yù)定預(yù)后指標(biāo)(結(jié)節(jié)大小及數(shù)量、脈管浸潤、體力狀態(tài)、Child-Pugh分期)將肝細(xì)胞肝癌患者分為0、A、B、C、D 5期，分別對應(yīng)著極早期、早期、中間期、進(jìn)展期、終末期[15]。每期對應(yīng)不同的預(yù)后期望及首選治療方案，其中中間期對應(yīng)的治療方法是經(jīng)動脈化療栓塞，即動脈內(nèi)輸注一種細(xì)胞毒性藥物，然后立即栓塞腫瘤的供血血管，鄰近的非腫瘤肝組織通常不受經(jīng)動脈化療栓塞的影響[16]。本研究發(fā)現(xiàn)，TACE組患者的總有效率顯著高于對照組。治療后，TACE組患者的血清肝功能各項(xiàng)指標(biāo)和腫瘤標(biāo)志物均顯著性低于對照組，且相比于治療前，2組患者治療后的血清肝功能和腫瘤標(biāo)志物均顯著性降低。究其原因，Lin等[17]研究發(fā)現(xiàn)，肝切除對于BCLC B期、Child-Pugh A期肝癌患者的生存率優(yōu)于TACE組。既往多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，對于中間期肝細(xì)胞癌患者，外科手術(shù)的治療效果優(yōu)于TACE，且可降低AFP水平[18,19]。表明早期臨床對于BCLC中間期患者的治療更加偏向于外科手術(shù)這種單科治療模式。研究發(fā)現(xiàn)，兩種治療方法具有互補(bǔ)性，肝切除術(shù)可有效彌補(bǔ)TACE單一治療中的復(fù)發(fā)率高的問題，TACE可通過阻斷肝細(xì)胞癌的動脈血供來起到動靜脈分流的作用，進(jìn)而改善肝功能[20]。

本研究還發(fā)現(xiàn)，與對照組患者相比，TACE組患者的無瘤生存時間和總生存時間均顯著性升高(P<0.05)。Llovet等[21]研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)TACE治療的進(jìn)展期肝細(xì)胞癌患者的生存期可延長25%，由16個月延長至20個月。但是也有研究發(fā)現(xiàn)，相比于保守的肝癌切除術(shù)，TACE術(shù)后1、2、3年的生存率較低，分別為75%、47%和26%[22]。魯磊等[23]通過對170例原發(fā)性肝癌患者進(jìn)行回顧性分析后發(fā)現(xiàn)，根治術(shù)后行TACE可增加肝癌患者的生存時間，并具有降低早期復(fù)發(fā)的作用，但TACE的作用效果與血清AFP水平和腫瘤直徑有關(guān)。這與本研究結(jié)果具有一致性。究其原因，BCLC中間期肝細(xì)胞肝癌患者常出現(xiàn)多個腫瘤病灶，在切除術(shù)中有些病灶位于多血管部位時會面臨難以切除的困境，而TACE可縮小腫瘤范圍，并起到滅活部分腫瘤活性的作用。并且TACE可有效控制肝內(nèi)微小病灶的轉(zhuǎn)移，進(jìn)而抑制肝切除術(shù)后腫瘤的復(fù)發(fā)，促進(jìn)其無瘤生存時間和總生存時間的延長。

綜上所述，BLCL中間期肝細(xì)胞癌患者術(shù)后經(jīng)動脈化療栓塞具有臨床價值，肝癌切除術(shù)聯(lián)合經(jīng)動脈化療栓塞可有效治療BLCL中間期肝細(xì)胞癌患者，改善肝功能狀態(tài)，延長生存時間，值得臨床應(yīng)用與推廣。