三七類口服制劑治療急性腦梗死的網狀Meta分析

解小龍，孟甜甜，李婷婷，楊芩瑜，李明軒，高 穎,

1.北京中醫藥大學東直門醫院，北京 100700

2.北京中醫藥大學中醫腦病研究院，北京 100700

腦梗死（cerebral Infarction）是最常見的卒中類型，占我國腦卒中的69.6%～70.8%[1-2]。急性腦梗死（acute cerebral infarction）一般指發病后2周內的腦梗死，因其具有發病急、進展快、預后差的特點，如未能及時治療會嚴重損害神經功能，導致患者出現運動功能障礙甚至死亡，嚴重影響患者的身心健康和生活質量。

目前，國際上針對急性腦梗死的治療仍然以血管再通（溶栓、血管內介入治療）為主[3-4]，但由于受時間窗、費用及醫療水平等因素限制，實際受益人群仍然很少。三七具有散瘀止血、消腫定痛的作用，現代藥理研究認為，三七可以減少缺血性卒中的梗死面積，具有抑制水腫、保護血腦屏障、減輕神經損傷、抑制相關炎癥的作用[5]。目前常用三七類口服制劑主要包括血栓通膠囊（Xueshuantong Capsule，XC）、血塞通軟膠囊（Xuesaitong Soft Capsule，XSC）、三七通舒膠囊（Sanqi Tongshu Capsule，STC）、復方血栓通膠囊（Compound Xueshuantong Capsule，CXC）等，近年來被廣泛應用于急性腦梗死，并有大量臨床試驗證實其臨床療效及安全性。

目前雖有針對三七類口服制劑治療急性腦梗死臨床療效的Meta分析[6-9]，但存在以下不足之處：①納入的文獻數量太少，樣本量不足，臨床異質性較大；②多比較三七類注射液與常規治療之間的臨床療效，未比較口服制劑或將口服制劑籠統地歸為一類進行比較；③只比較三七類口服制劑與常規治療之間的療效，未進行各三七類口服制劑之間的優勢對比。這均有可能導致臨床醫師無法對三七類口服制劑的治療效果做出判斷，以致難以選擇出治療急性腦梗死的最佳方案。而網狀Meta優勢就在于其能將治療同類疾病的不同干預措施進行定量化的統計分析，并對干預措施進行排序，從而給出最佳干預措施，因此，本研究采用網狀Meta分析方法，對比各三七類口服制劑聯合西醫常規治療在急性腦梗死的治療中的有效性和安全性，為臨床用藥提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 PROSPERO網上注冊

撰寫網狀Meta計劃書，登陸PROSPERO官網進行研究注冊，并獲得注冊編號：CRD42020221673。

1.2 納入標準

1.2.1 研究類型 限血栓通膠囊、復方血栓通膠囊、血塞通軟膠囊、三七通舒膠囊4種三七類口服制劑治療急性腦梗死的中、英文隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）的研究。

1.2.2 研究對象 經頭顱CT/MRI確診為急性腦梗死的患者，病程在2周以內，未合并嚴重的心、肝、腎、血液等其他系統疾病。性別、年齡、族別無限制。

1.2.3 干預措施 對照組采用西醫常規治療（conventional Western medicine，CWM）聯合安慰劑或單用西醫常規治療，治療組在西醫常規治療的基礎上給予三七類口服制劑。治療組和對照組西醫常規治療必須一致，療程無限制。其中，西醫常規治療參照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[3]，包括靜脈溶栓、血管內治療、抗血小板、抗凝、降纖、擴容、改善腦循環、營養神經、調脂、降壓、降糖、康復等。

1.2.4 結局指標 主要結局指標為臨床總有效率；次要結局指標包括：①治療后的神經功能缺損評分；②治療后的日常生活能力評分；③不良反應。包含其中1項結局指標即可。

1.3 排除標準

①重復發表或數據重復的研究；②數據不完整或有嚴重錯誤的研究；③無法獲取全文的研究；④研究對象合并嚴重并發癥或其他疾病的研究；⑤干預措施中包括非西醫常規治療的研究，如其他治療腦卒中的中藥制劑、針灸等。

1.4 檢索方法及策略

系統檢索中國知網數據庫（CNKI）、萬方數據庫、重慶維普中文科技期刊數據庫（VIP）、中國生物醫學文獻數據庫（SinoMed）、PubMed、Cochrane Library和Web of Science數據庫。檢索年限為建庫到2021年03月。根據不同數據庫情況，選擇主題詞與自由詞檢索。中文檢索詞為“腦梗死”“腦梗”“腔隙性腦梗”“腔梗”“腦栓塞”“腦血栓”“卒中”“中風”“腦缺血”“腦血管病”“血栓通膠囊”“復方血栓通膠囊”“血塞通軟膠囊”“三七通舒膠囊”“隨機對照試驗”。英文檢索詞為“brain infarction”“cerebral infarction”“stoke”“brain embolism”“ischemic stroke”“cerebrovascular disorders”“Xueshuantong Capsule”“Compound Xueshuantong Capsule”“Xuesaitong Soft Capsule”“Sanqi Tongshu Capsule”“RCT”。

1.5 文獻篩選與資料提取

將檢索的文獻題錄導入NoteExpress 3.2文獻管理系統中進行查重，首先排除重復文獻。再由2位研究者根據已制定的納入和排除標準，獨立進行文獻篩選和資料提取。對最終納入文獻進行資料提取，如有分歧，則通過討論或咨詢第3方確定。提取內容包括：①納入研究的基本信息，如第一作者、發表年份等；②研究對象的基本特征，如治療組和對照組的人數、性別組成、平均年齡、干預措施、療程等；③本研究所關注的結局指標和結果測量數據；④偏倚風險評價的關鍵因素。

1.6 方法學評價

由2位研究者分別采用Cochrane協作網研發的“偏倚風險評估工具”[10]評價納入研究的質量，內容包括：①隨機分配方法；②分配隱藏；③對患者、實施人員實施盲法；④對結局評估者實施盲法；⑤結局數據的完整性；⑥選擇性報告；⑦其他偏倚。每一項可被評為“低風險”“高風險”或“風險不確定”。研究者獨立完成并交叉核對，如有分歧，則通過討論或咨詢第3方確定。

1.7 統計學分析

本研究應用Cochrane協作網提供的RevMan 5.3軟件進行方法學評價。基于多變量框架下使用頻率學進行網狀Meta分析，應用STATA 16軟件依據多元回歸思想開發出的network與mvmeta 2個程序包進行統計分析[11-12]。（1）繪制證據網絡圖表明各干預措施之間的比較關系[13]，并根據各干預措施之間是否有閉合環，決定是否需要進行不一致性檢測。（2）進行網狀Meta分析，計量資料采用標準化均數差（standardized mean difference，SMD），計數資料采用比值比（odds ratio，OR），各效應量均采用95%可信區間（confidence interval，CI）表示，其中，OR的95% CI不跨過效應線1、SMD的95% CI不跨過效應線0，則提示P＜0.05，即差異具有統計學意義。計算得到各干預措施的累積排序概率曲線下面積（surface under the cumulative ranking，SUCRA）值，根據SUCRA值預測干預措施之間的療效排序，值越接近100，說明干預措施越好。第（3）繪制“比較-校正”漏斗圖識別是否存在小樣本效應的證據。本研究嚴格按照系統評價和網狀Meta分析優先報告條目（PRISMA extension for network Meta-analysis）進行報告[14]。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

按照預先制定的檢索策略，共檢索相關文獻864篇，通過查重、閱讀題目和摘要后排除與本研究不符的文獻640篇，初篩后符合標準的224篇文獻下載全文，再經過閱讀全文排除不符合納排標準的文獻195篇，最終納入29篇文獻，均為中文文獻。見圖1。

圖1 文獻篩選流程Fig.1 Flow chart of literature screening

2.2 納入研究基本特征

共納入29項研究，涉及5項干預措施，均為在中國進行的開放對照試驗，且均為雙臂RCT。共計2787例受試者，其中試驗組1438例，對照組1349例。受試者的年齡范圍為40～90歲，男女比例為1.30∶1，所有研究的基線均有可比性，見表1。

表1 納入研究的基本特征Table 1 Basic information of included studies

2.3 納入研究的偏倚風險評價

納入的29項研究在隨機分配方法中，11項研究[15-16,27-28,31,35,37,39,41-43]采用隨機數字表法，1項研究[25]采用系統隨機化法，1項研究[23]采用不平衡指數最小的分配原則，均評為“低風險”；1項研究[34]采用按接診順序隨機，評為“高風險”，其余15項研究[17-22,24,26,29-30,32-33,36,38,40]未提及隨機方案，均評為“風險不確定”；1項研究[37]報道未行分配隱藏，且為單盲，考慮結局可能因此受到影響，故評為“高風險”，其余28項研究[15-36,38-43]均未報告分配隱藏、盲法設置，均評為“風險不確定”；所有研究[15-43]數據完整，無報告選擇性報告及其他偏倚，均評為“低風險”。見圖2。

圖2 納入研究的偏倚風險評價Fig.2 Risk of bias graph of included studies

2.4 直接Meta分析

證據網絡圖中的圓點代表各種干預措施，圓點的大小代表各種干預措施最終納入的總研究組數，兩點間的線條代表2個干預措施之間存在直接比較，線條的粗細代表最終納入研究的數量，對未相連的圓點須進行間接比較分析。

結果顯示，各干預措施關系證據網絡圖均為以西醫常規治療為中心，呈現5個干預措施節點的星狀結構，無閉合環，因此，無需進行不一致性檢測。見圖3。

圖3 證據網絡圖Fig.3 Evidence network diagram

27項研究[15-22,24-40,42-43]報道了臨床總有效率，總臂數共計54，患者共2577例，CWM＋STCvsCMC的研究數目最多（共15個），CWM的樣本量最多（共1269例）。

19 項研究[15-18,20,22-23,25-27,30,32-33,36-37,40,42-43]報道了神經功能缺損評分，總臂數共計38，患者共1976例，CWM＋STCvsCMC的研究數目最多（共8個），CWM的樣本量最多（共951例）。

10項研究[15-16,23,27,30,32,37,40,42-43]報道了日常生活能力評分，總臂數共計20，患者共1084例，CWM＋STCvsCMC和CWM＋CXCvsCMC的研究數目最多（各3個），CWM的樣本量最多（共515例）。

2.5 網狀Meta分析

2.5.1 臨床總有效率 共27項研究[15-22,24-40,42-43]報道了三七類口服制劑治療急性腦梗死的臨床總有效率。其中，23項研究[15-18,21-22,24-26,28,30-40,42-43]參照全國第四屆腦血管病學術會議上通過的《腦卒中患者臨床神經功能缺損程度評分標準》[44]中的臨床療效評定分級標準作為療效評定的依據；4項研究[19-20,27,29]參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[45]中的中醫證候療效判定作為療效評定的依據。臨床總有效率＝(痊愈例數＋顯效/顯著進步例數＋有效/進步/好轉例數)/總例數。考慮到腦梗死分期特點、目前我國的醫保政策及醫生用藥習慣，分為療程≤15 d和＞15 d 2個亞組。見表2。

當療程≤15 d時，與西醫常規治療相比，CWM＋CXC [OR＝3.16，95% CI（1.03，9.69），P＜0.05]、CWM＋XC [OR＝5.28，95% CI（1.89，14.77），P＜0.05] 和CWM＋STC [OR＝2.92，95% CI（1.05，8.15），P＜0.05] 均在提高急性腦梗死患者的臨床總有效率方面差異具有統計學意義。4種口服制劑聯合西醫常規治療兩兩比較發現，差異無統計學意義。

當療程＞15 d時，與西醫常規治療相比，CWM＋CXC [OR＝4.10，95% CI（1.65，10.16），P＜0.05]、CWM＋XC [OR＝3.10，95% CI（1.00，9.67），P＜0.05]、CWM＋STC [OR＝3.00，95% CI（2.12，4.24），P＜0.05] 和CWM＋XSC [OR＝1.86，95% CI（1.01，3.43），P＜0.05] 均在提高急性腦梗死患者的臨床總有效率方面差異具有統計學意義。4種口服制劑聯合西醫常規治療兩兩比較發現，差異無統計學意義。

2.5.2 神經功能缺損評分 共19項[15-18,20,22-27,30,32-33,36-37,40,42-43]研究報道了三七類口服制劑治療急性腦梗死的神經功能缺損評分。其中，12項研究[15-17,20,25-26,30,32,37,40,42-43]以美國國立衛生研究院卒中量表（national institutes of health stroke scale，NIHSS）為依據；7項[18,22-24,27,33,36]研究以全國第四屆腦血管病學術會議上通過的《腦卒中患者臨床神經功能缺損程度評分標準》為依據。根據療程的不同，分為療程≤15 d和＞15 d 2個亞組。見表2。

表2 三七類口服制劑治療急性腦梗死的網狀Meta分析結果Table 2 Results of network Meta-analysis of Panax notoginseng g oral preparations in treatment of acute cerebral infarction

當療程≤15 d時，與西醫常規治療相比，CWM＋CXC [SMD＝-1.87，95% CI（-3.32，-0.41），P＜0.05] 和CWM＋XC [SMD＝-1.42，95% CI（-2.25，-0.58），P＜0.05] 在降低患者神經功能缺損評分方面差異均具有統計學意義。4種口服制劑聯合西醫常規治療兩兩比較發現，與CWM＋XSC相比，CWM＋CXC [SMD＝-1.77，95% CI（-3.53，-0.00），P＜0.05] 和CWM＋XC [SMD＝-1.32，95% CI（-2.62，-0.01），P＜0.05] 在降低患者神經功能缺損評分方面差異具有統計學意義。

當療程＞15 d時，與西醫常規治療相比，CWM＋XC [SMD＝-2.68，95% CI（-4.72，-0.64），P＜0.05]和CWM＋STC [SMD＝-1.45，95% CI（-2.28，-0.63），P＜0.05] 在降低患者神經功能缺損評分方面差異均具有統計學意義。4種口服制劑聯合西醫常規治療兩兩比較發現，差異無統計學意義。

2.5.3 日常生活能力評分 共10項[15-16,23,27,30,32,37,40,42-43]研究報道了三七類口服制劑治療急性腦梗死的日常生活能力評分。其中，9項研究[15-16,23,30,32,37,40,42-43]以Barthel指數（Barthel index，BI）為依據；1項研究[27]以腦卒中影響量表（stroke impact scale，SIS）為依據。與西醫常規治療相比，CWM＋STC [SMD＝1.77，95% CI（0.08，3.46），P＜0.05] 在提高急性腦梗死患者日常生活能力評分方面差異具有統計學意義。4種三七類口服制劑聯合西醫常規治療兩兩比較發現，差異無統計學意義。見表2。

2.6 不良反應

納入29項研究，18項研究[20-21,23-24,26,28-37,39-41]報道了不良反應發生情況。其中，8項[20-21,23-24,29,33,37,40]研究試驗組和對照組均無不良反應發生，其余10項研究[26,28,30-32,34-36,39,41]共報道了45例不良反應，主要為CWM＋STCvsCWM和CWM＋CXCvsCWM。不良事件包括胃腸道反應，如惡心、嘔吐、胃部不適、便秘、腹痛等；自主神經功能神經紊亂癥狀，如頭暈、心悸；其他如皮疹、關節痛等。僅4項研究[31,35,36,39]提及針對不良反應的處理措施。見表3。

表3 不良反應發生情況Table 3 Incidences of adverse reactions

2.7 各結局指標治療措施比較結果

根據各結局指標的SUCRA值，對各干預措施療效進行排序，見圖4。

圖4 SUCRA圖Fig.4 SUCRA ranking plots

在改善臨床總有效率方面，當療程≤15 d時排序為CWM＋XC（85.7%）＞CWM＋CXC（61.9%）＞CWM＋STC（57.2%）＞CWM＋XSC（43.3%）＞CWM（2.0%）；當療程＞15 d時排序為CWM＋CXC（82.7%）＞CWM＋STC（66.1%）＞CWM＋XC（65.8%）＞CWM＋XSC（34.1%）＞CWM（1.3%）。

在降低神經功能缺損程度評分方面，當療程≤15 d時排序為CWM＋CXC（88.8%）＞CWM＋XC（77.5%）＞CWM＋STC（51.1%）＞CWM＋XSC（20.3%）＞CWM（12.3%）；當療程＞15 d時排序為CWM＋XC（93.9%）＞CWM＋STC（70.2%）＞CWM＋CXC（43.9%）＞CWM＋XSC（32.2%）＞CWM（9.8%）。

在提高日常生活能力評分方面，排序為CWM＋STC（70.1%）＞CWM＋XSC（68.6%）＞CWM＋XC（52.6%）＞CWM＋CXC（51.7%）＞CWM（7.0%）。

2.8 小樣本效應評估

對所納入研究的各結局指標進行比較-校正漏斗圖的繪制，見圖5，可以看出漏斗圖較不對稱，考慮研究間可能存在小樣本效應或發表偏倚。

圖5 比較-校正漏斗圖Fig.5 Comparison-correction funnel plots

3 討論

3.1 有效性評價

腦梗死是由于局部腦組織血液供應障礙，從而引起以神經功能缺損癥狀為主的一種疾病。缺血再灌注損傷是急性腦梗死重要的發病過程，通過能量供應障礙、鈣超載、氧化應激反應、炎癥反應和細胞凋亡等，持續造成神經血管單元缺血、缺氧性壞死[46]。

本研究應用網狀Meta分析的方法，初步證實針對急性腦梗死，相較于單純西醫常規治療，4種三七類口服制劑聯合西醫常規治療在改善患者臨床總有效率、降低神經功能缺損評分和提高日常生活能力評分方面均具有顯著療效，但4種制劑之間的差異并不顯著。

通過間接比較4種三七類口服制劑的效果，為臨床急性腦梗死的治療提供新的思路和循證依據。本研究的結果顯示，在提高臨床總有效率方面，西醫常規治療聯合使用復方血栓通膠囊效果最佳，當治療療程較短時，聯合使用血栓通膠囊效果最佳；在降低神經功能缺損評分方面，因當療程＞15 d和≤15 d時，分別僅納入1項血栓通膠囊和復方血栓通膠囊的研究，考慮納入文獻數較少且文獻質量不高，故可認為西醫常規治療聯合使用三七通舒膠囊效果最佳，當治療療程較短時，聯合使用血栓通膠囊效果最佳。在提高日常生活能力評分方面，西醫常規治療聯合使用三七通舒膠囊效果最佳。綜上，在急性腦梗死的治療中，若治療療程較短時，可優先考慮選擇血栓通膠囊；當治療療程較長時，可優先考慮選擇復方血栓通膠囊或三七通舒膠囊。

血栓通膠囊和三七通舒膠囊均是以三七為原料提取制成的。其中，血栓通膠囊主要活性成分均是三七總皂苷。研究表明[47-48]，三七總皂苷具有清除自由基及抗氧化應激、抑制炎癥因子、阻滯鈣離子通道、改善微循環及能量代謝等作用，對腦梗死具有較好的治療效果。

三七通舒膠囊的主要活性成分是三七三醇皂苷，是三七活血化瘀功能的物質基礎，其主要通過阻斷鈣離子通道、抑制血小板聚集、增強纖溶系統活性等發揮對腦梗死的治療作用[49]，又因其具有增加腦組織對缺血的耐受性，減少再發致死性缺血性腦損傷的作用[50]，考慮可能有益于腦梗死的二級預防，故療程較長時可考慮使用三七通舒膠囊。

復方血栓通膠囊為中藥復方制劑，現代研究表明[42-43]，其可通過抑制血小板聚集，提高纖維蛋白酶活性，從而減輕氧化應激反應對腦血管的損傷；通過降低血液黏稠度、調整血脂水平以及阻斷鈣離子通道促進腦神經的恢復。復方血栓通膠囊由三七、丹參、黃芪、玄參組成，其中三七、丹參活血化瘀，黃芪補氣，玄參清熱滋陰，全方共奏活血化瘀、益氣養陰之效。中醫學對于“中風”病的認識，多以“氣虛為本，血瘀為標”為主，血瘀貫穿中風病的始終，氣虛作為中風發病之本，積極的扶助正氣治療對疾病遠期預后具有重要影響[51]，因此復方血栓通膠囊在療程較長時使用可能會使患者獲益。

三七類口服制劑可通過多靶點、多途徑治療急性腦梗死，起到改善腦部供血，修復神經功能，縮小梗死面積，改善臨床預后等治療效果，顯示出了中醫藥的臨床優勢。

3.2 安全性評價

本研究所報告的不良反應均較輕，未對治療造成影響，且尚無顱內出血等嚴重不良事件的報道，因此，可以認為三七類口服制劑治療急性腦梗死的安全性較好。但因一部分試驗未報道不良反應的發生情況，可能會對結果造成一定的影響，建議在今后的試驗中規范對臨床不良反應的報道以及加強對于試驗藥物安全性的監測，以便于對三七類中藥制劑治療急性腦梗死的安全性得出更為肯定的結果。

3.3 局限性及未來發展方向

本研究首次采用網狀Meta分析方法比較4種三七類口服制劑治療急性腦梗死的療效差異，為三七類口服制劑治療急性腦梗死的臨床運用和療效判斷提供循證醫學證據。然而本研究仍存在一定的局限性：①納入的所有研究均為陽性結果，未見陰性結果，存在一定的發表偏倚。②所納入研究的實施、發表均在中國，存在一定的地域及語言偏倚。③納入的研究質量不高，多數研究未寫明隨機序列產生的方法，大部分研究均未報道隨機隱藏、盲法設置，可能會影響結果的可靠性；④各研究間存在的異質性的潛在來源可能與各結局指標評定標準的不同、病情輕重、療程長短及西醫常規治療中所使用的化學藥種類不同有關。⑤缺乏不同中成藥之間的直接對比研究，同時效應量的95% CI較寬，可能影響統計效能；⑥本研究的結局指標為替代指標，缺少與患者關系大、實用價值高的終點判定指標，如病死率或遠期致殘率。⑦納入的研究中對不良事件的報道較少，安全性需進一步證實。

對今后的研究提示：①嚴格按照RCT的方法設計、實施和報告RCT的開展情況[52]；②關注三七類口服制劑聯合西醫常規治療在急性腦梗死患者的生存率、遠期致殘率及相關不良反應等結局指標；③關注不同三七類口服制劑在急性腦梗死治療中的應用及療效差異，嘗試開展多個三七類中成藥進行直接比較的RCT；④嘗試開展基于真實世界的三七類口服制劑療效特點和優勢人群的研究，以期為臨床精準辨治及后續研究方向提供指導；⑤充分考慮中醫藥特點，將中醫診斷標準，特別是病證分型納入到研究的診斷標準中，以期獲得更符合中醫學領域的高質量研究[53]；⑥參照國際公認的SPIRIT聲明，在試驗開始實施之前進行方案的注冊，通過注冊后方可實施，同時應該嚴格按照CONSORT 聲明對結局進行規范的報告[54-55]。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突