多原發性癌1例

王 娟，黃小英，黃炳臣，吳雪銘，蘇群英，林 潔，龍喜帶

患者女性，41歲，因3個月前無明顯誘因下出現鼻塞、頭痛伴左耳聽力下降入院。于2017年8月3日行鼻咽部腫物活檢。活檢病理診斷為(鼻咽部)未分化型非角化性鱗癌，pT3N2M0，Ⅲ期。術后給予TP方案(紫杉醇+奈達鉑)化療后患者出現暗紅色血便，遂行腸鏡檢查。病理小活檢診斷為(直腸)腺癌。于2017年9月4日行腹腔鏡輔助直腸癌根治術+腸粘連松解術+區域淋巴結清掃術+左側輸尿管松解術，大體標本送病理檢查。病理診斷為(直腸)中分化腺癌，腫瘤侵及腸壁全層(T3)；直腸周圍淋巴結3枚(1/3)可見轉移癌。pTNM分期pT3N1M0。患者在放療過程中發現左側乳腺內上象限有一腫物，B超示左側乳腺低回聲結節且伴雙側腋窩淋巴結腫大。2018年1月22日行乳腺腫物快速冷凍病理檢查。

病理檢查鼻咽部活檢組織，眼觀：灰紅色組織1塊，直徑0.9 cm，全包1片。鏡檢：癌巢不規則，與周圍組織境界不清楚(圖1)；癌細胞核圓形、卵圓形，泡狀核，胞質豐富。免疫表型：CKpan(+)、CK5/6(+)、p53(90%+)。原位雜交：EBER(+)。

直腸腫物切除標本，眼觀：帶少許脂肪組織的腸管一段，長15 cm，周徑1.8～3.5 cm，距近腫瘤斷端1.8 cm，遠腫瘤斷端10 cm見一潰瘍型腫物，腫物大小3 cm×2.5 cm×1.5 cm，腫物切面灰白色、實性、質脆，腸周發現5枚結節。鏡檢：腫瘤排列呈不規則管狀結構(圖2)，腫瘤細胞核大小不等，可見核分裂象。免疫表型：MSH2、MSH6、MLH1、PMS2、Villin、COX-2、CDX-2、CK8/18、CEA、CK20均(+)。

乳腺腫物，眼觀：灰紅、灰黃色組織1塊，腫瘤大小3.5 cm×2.5 cm×2 cm，切面灰白色、實性、質脆。鏡檢：癌細胞大小不等、核大深染、排列成條索狀或小細胞集團，有的形成不規則的腺腔，可見核分裂象(圖3)。快速冷凍病理診斷：(左側乳腺腫物)浸潤性癌，具體類型待石蠟切片及免疫組化進一步確診。免疫表型：E-cadherin、VEGF和EGFR均(+)，ER(中強+，70%)，PR(弱+，10%)，HER-2(3+)，p120(胞膜+)，Ki-67增殖指數60%。

為了進一步分析三種腫瘤的發生是否存在聯系及家族性遺傳，對患者行分子檢測：KRAS(+)，BRAF(-)。進一步隨訪患者病史，發現患者無家族史。

病理診斷：多原發性癌(multiple primary cancer, MPC)，(鼻咽部)未分化型非角化性鱗癌；(直腸)中分化腺癌；(左側乳腺腫物)浸潤性癌，非特殊型，Ⅱ級。

討論MPC是指不同器官和部位同時或先后發生的2種及以上的原發性惡性腫瘤[1]。目前隨著腫瘤診斷和治療水平的不斷提高，有關MPC的報道也逐年增多，且患者的生存期亦延長[2]。MPC該術語最初由Warren等[3]于1932年提出，其發生率為0.73%～11.7%[4]，與單發的原發性癌相比，MPC的惡性程度增加且預后更差[5]。MPC分為同步性和異時性惡性腫瘤。同步性定義為初次原發腫瘤6個月內診斷出第2種惡性腫瘤，異時性定義為初次原發腫瘤6個月后診斷出第2種惡性腫瘤。無論是同步還是異時的MPC，對于此類患者的管理依然存在重大挑戰[6]，這還會影響其預后及后續治療[7]。

目前，國內外仍然按Warren等1932年提出的標準進行診斷：(1)每一種腫瘤均是惡性；(2)各種腫瘤發生于不同部位且彼此獨立；(3)每種腫瘤均有其獨特的形態學特征，有各自的轉移途徑；(4)除外復發與轉移。

目前雖然對MPC的研究增多，但其發病機制尚不清楚。最常見的因素包括環境、激素、遺傳易感性、免疫系統異常以及因治療腫瘤的放化療的致癌作用等因素的綜合[8-9]。有些患者無家族遺傳性疾病，可能存在未知或罕見的遺傳因素決定了多種腫瘤的發展。隨著病理診斷和治療水平的提高，MPC的發病率逐漸提高，并日益受到學者的關注。然而，對于臨床醫師來說，現代醫學對這類患者的診斷、治療及延長生存時間依然具有挑戰[10]。

本例患者有鼻咽癌、直腸癌、乳腺癌三種惡性腫瘤，三種均為原發性腫瘤，且都有各自的臨床特點及病理組織學特征，三種癌間隔在6個月內，可以排除彼此相互轉移的可能性，故本例為同時性三重癌。隨訪患者病史后發現患者無家族史，且乳腺浸潤性癌與前兩種癌的關系尚不明確。

綜上所述，對于MPC的診斷與治療依然是腫瘤學及臨床醫學研究的難點[11]。因此，醫師應注意原發腫瘤部位以外腫瘤的出現，其可能是轉移性的病灶或新的病灶，如無禁忌應盡早切除，最大程度地保護患者的利益，并對患者進行持續隨訪。因此，對于原多發性腫瘤的生物學行為和預后需要進一步積累病例，為更好探索其臨床病理特征及分子學基礎打下依據。