瑪咖藥理毒理研究進展

陳紅映 孫建輝 于澤玥

摘要 瑪咖（Lepidium meyenii Walper，Maca）為十字花科獨行菜屬一年生或兩年生草本植物，源自南美洲，有悠久的食用歷史。除了秘魯當地人食用瑪咖，全世界對瑪咖的需求都在增長，瑪咖在20世紀90年代初引入我國，并于2011年獲批為新資源食品，現階段我國云南、西藏等高海拔地區均成功引種瑪咖。研究表明，瑪咖對生殖系統具有調節性激素、改善性功能、抑制前列腺增生的作用;對消化系統具有促進胃腸運動、預防肝損傷的作用;對神經系統具有改善記憶力、抗抑郁、保護神經和鎮痛的作用;對免疫系統具有增強細胞免疫和體液免疫的作用;對血液循環系統具有降低舒張壓和收縮壓的作用;還具有抗炎、抗疲勞、抗氧化、抗紫外輻射及抗骨質疏松等作用。相關毒理研究表明，瑪咖無細胞毒性、體外肝毒性、急性毒性、長期毒性以及生殖毒性。現查閱近些年的瑪咖藥理毒理相關文獻，對瑪咖藥理作用研究、毒理研究進行了歸納、梳理和總結，未發現瑪咖具有不良反應，且具有多種藥理作用及營養保健功能。希望能為瑪咖今后的藥用實驗及臨床研究提供幫助和參考。

關鍵詞 瑪咖;性激素;性功能;免疫力;抗疲勞;胃腸運動;毒理;研究進展

Abstract Lepidium meyenii Walper （Maca） is an annual or biennial herb of the genus Lepidopsis in the cruciferous family.It originates from South America and has a long history of consumption.In addition to the locals in Peru who consume maca，the interest and demand for Maca are growing all over the world.Maca was gradually introduced into China in the early 1990s and was approved as a new resource food in 2011.At this stage，maca has been successfully introduced in high-altitude regions such as Yunnan and Tibet.A large number of experimental studies have shown that Maca can regulate sex hormones，improve sexual function and inhibit prostatic hyperplasia of the reproductive system.It can promote gastrointestinal motility and protect against liver injury in digestive system.It has the effect of improving memory，anti-depression，protecting nerve and analgesia to nervous system.Maca can enhance cellular immunity and humoral immunity to the immune system.It can reduce diastolic blood pressure and systolic blood pressure in the blood circulation system.It also has the functions of anti-inflammatory，fatigue resistance，oxidation resistance，resistance to ultraviolet radiation and anti osteoporosis and other effects.Relevant toxicological studies showed that maca had no cytotoxicity，in vitro hepatotoxicity，acute toxicity，long-term toxicity or reproductive toxicity.In this paper，the pharmacological and toxicological studies of maca in recent years were reviewed，and the pharmacological and toxicological studies were summarized.It was found that maca had no toxic and side effects，as well as a variety of pharmacological and nutritional functions.It is hoped that this paper can provide help and reference for maca′s future medicinal experiment and clinical research.

Keywords Maca; Sex hormone; Sexual function; Immunity; Anti-fatigue; Gastrointestinal motility; Toxicology; Research Progress

中圖分類號：R285文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.07.003

瑪咖（Lepidium meyenii Walper，Maca）是屬于十字花科的秘魯土著植物，主要生長在海拔高于4 000米的高原地區[1]。瑪咖在20世紀90年代初引入我國，并于2011年獲批為新資源食品。瑪咖傳統上在秘魯被當地人作為一種糧食作物種植，除了作為食品食用外，瑪咖還被視為一種天然的壯陽藥物。除了秘魯當地人食用瑪咖，全世界對瑪咖的需求都在增長，現階段我國云南、西藏等高海拔地區均成功引種瑪咖。為了更好的探索和利用新資源食品——瑪咖，我們對瑪咖的藥理作用及毒理相關文獻進行綜述，為瑪咖應用提供參考。

1 藥理作用

1.1 對生殖系統的作用

瑪咖對生殖系統具有調節性激素、改善性功能、抑制前列腺增生的作用。

1.1.1 調節性激素

瑪咖在秘魯被廣泛用做民間藥物，并在歐洲和美洲用于治療陽痿、更年期疾病和不孕。瑪咖水提物可增加雄性大鼠精囊刺激時血清中的睪酮含量，睪酮增加可能與睪丸間質細胞產生睪酮的能力增強有關[2]。Yoshida等[3]發現瑪咖水提物可增強雄性大鼠睪丸Leydig細胞的類固醇生成能力，從而減緩其隨年齡增長而下降的趨勢。瑪咖的活性成分Lepidiline A可改善小鼠內源性性激素的平衡，提高果蠅的繁殖力;Lepidiline A靶向HSD17B1基因的機制來增強酶的活性，提高性激素的生物轉化效率，將雌激素轉化為17-雌二醇，將4-雄酮-3，7-二酮轉化為睪酮，最終提高生殖能力[4]。促黃體生成素（Luteinizing Hormone，LH）能促進膽固醇在性腺細胞內轉化為性激素。瑪咖粉末能增加雌性大鼠血清中LH和促卵泡激素（Follicle-stimulating Hormone，FSH），且LH水平在瑪咖3～30 g/kg范圍內呈劑量依賴性增加[5]。瑪咖還可以調節去卵巢大鼠內分泌激素，對FSH的調節作用較強[6]。Oshima等[7]研究發現瑪咖提高了雌性小鼠孕酮水平和雄性小鼠睪酮水平，但它不直接影響血清雌二醇-17β水平和雌性胚胎著床率。

1.1.2 改善性功能

Zenico等[8]對50名有輕度勃起功能障礙的男性進行了雙盲臨床試驗，隨機使用瑪咖提取物或安慰劑進行治療，治療前后分別采用國際勃起功能指數（International Index of Erectile Function，IIEF-5）調查問卷和滿意度問卷（Satisfaction Profile，SAT-P）檢測患者的治療效果和主觀性幸福感。試驗發現瑪咖能改善勃起功能障礙，還能提高患者的性幸福感。Melnikovova等[9]研究發現瑪咖粉末給藥12周后，能提高男性的精子活力和水平。瑪咖粉還能提高男性自行車手計時賽的時間和性欲[10]。

瑪咖可以改善雄性大鼠的性行為，Cicero等[11]研究發現單次給藥和長期給藥均可顯著改善雄性大鼠的性行為參數，瑪咖能縮短雄性大鼠爬高潛伏期（Mount Latency，ML）、插入潛伏期（Intromission Latency，IL）、射精潛伏期（Ejaculation Latency，EL）、射精后潛伏期（Postejaculatory Latency，PEL）和交配間隔（Intercopulatory Interval，ICI）。瑪咖還能縮短雌性小鼠的懷孕潛伏期，增加產仔數[12]。瑪咖和韭菜提取物對性功能有良好的協同作用，且明顯提高了小鼠血清和陰莖中一氧化氮含量以及陰莖中的環鳥苷酸含量[13]。Clément等[14]發現瑪咖能提高公牛精子的DNA碎片指數和精子活力。瑪咖能增加種馬的射精量和精子水平，提高精子活力和頂體完整性[15]。Aoki1等[16]研究發現瑪咖能通過誘導頂體反應和增強精子活力來提高體外受精率。瑪咖水提物口服能增加精子數量，而腹腔注射無效;瑪咖水提物pH的降低增加了精子數量，而pH的升高會導致精子數量減少[17]。

1.1.3 抑制前列腺增生

前列腺增生是一種進行性雄激素依賴性疾病，其特征是5-還原酶作用失調，導致前列腺雙氫睪酮水平升高，前列腺體積增大。Gonzales等[18]研究發現紅瑪咖能通過降低前列腺增生大鼠的鋅水平來抑制前列腺增生。還有研究表明紅瑪咖通過Th2型免疫應答途徑減少炎癥從而抑制前列腺增生[19]。

1.2 對消化系統的作用

瑪咖可以促進胃腸運動和保護肝損傷。

1.2.1 促進胃腸運動

胃腸運動障礙是胃腸道最常見的疾病之一。有研究認為瑪咖地上部分能作為促進胃腸運動的功能性蔬菜食用[20]。因為瑪咖地上部分營養成分和礦物質特別豐富多樣，其中必需氨基酸占總氨基酸的41%～47%，維生素C、煙酸、鉀和鈣含量均高于常見蔬菜。且能通過提高小鼠血清胃動素（MTL）和胃泌素（GAS）水平，促進胃排空、小腸推進。

1.2.2 保肝作用

肝炎是一個人類公共衛生問題。而急性肝炎以強炎癥為特征，可引起肝細胞死亡，導致肝衰竭。有研究表明瑪咖能抑制急性肝炎引起的炎癥。瑪咖可以抑制刀豆素A誘導的急性肝炎小鼠的轉移酶產生，并通過抑制核因子κB、IFN-γ/STAT1、IL-6/STAT3信號通道從而抑制炎癥反應[21]。還有相關組織病理學研究表明瑪咖多糖減輕了乙醇引起的炎癥，且瑪咖多糖在體外可以減輕乙醇對人肝癌細胞的損傷，還能抑制血清和肝組織中的三酰甘油（TG）水平[22]。瑪咖多糖可降低酒精性肝損傷小鼠血清中的天冬氨酸轉氨酶（AST），γ谷氨酰轉肽酶（γGT），丙氨酸轉氨酶（ALT），還能提高超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）和谷胱甘肽S-轉移酶（GST）的含量。證明了瑪咖多糖具有成為防止人類酒精性肝損傷的食品或藥品的潛力。

1.3 對神經系統的作用

瑪咖可能通過作用于中樞神經系統產生改善記憶力、抗抑郁、神經保護和鎮痛的作用。

1.3.1 改善記憶力

黃、紅、黑3種不同顏色瑪咖改善記憶力作用的強度也不同，其中改善記憶力較佳的品種為黑瑪咖[23]。Rubio等[24]通過莫里斯水迷宮和跳臺測試發現黑瑪咖水提物和醇提物均能顯著改善東莨菪堿所致的記憶障礙，且黑瑪咖對乙酰膽堿酯酶活性有抑制作用，對單胺氧化酶活性無影響。還有研究發現瑪咖能改善線粒體呼吸功能和上調自噬相關蛋白從而改善中年鼠的認知能力、運動協調能力和耐力[25]。

1.3.2 抗抑郁

抑郁癥是一種精神疾病，不少婦女在絕經前后出現情緒障礙。有研究發現瑪咖能減輕中國絕經后婦女的抑郁癥狀[26]。Rubio等[23]采用強迫游泳試驗法研究黃、紅、黑3種瑪咖對去卵巢小鼠抑郁的影響，每次治療結束后，切除子宮并稱重。結果顯示，3種瑪咖在去卵巢小鼠強迫游泳試驗中都能減少小鼠靜止時間并能增加小鼠子宮重量。證明了黃、紅、黑3種瑪咖均表現出抗抑郁活性。瑪咖石油醚提取物能降低小鼠尾懸吊試驗的靜止時間和小鼠血清中的皮質酮水平[27]。瑪咖石油醚提取物還能升高去甲腎上腺素和多巴胺水平，抑制活性氧活性。且能通過激活去甲腎上腺素和多巴胺系統以及減弱小鼠大腦氧化應激，來達到抗抑郁的作用。

1.3.3 神經保護作用

瑪咖酰胺是瑪咖產生的非常重要的次生代謝產物，具有多種生物活性，尤其是在神經元系統中。蛋白質組學和脂質組學綜合研究發現瑪咖中的芐基十六烷酰胺能通過調節鞘脂代謝和線粒體功能來保護神經，且該研究證明了芐基十六烷酰胺的神經保護作用伴隨著線粒體呼吸功能的改善[28]。

1.3.4 鎮痛作用

Tenci等[29]研究發現瑪咖可以減輕關節和神經性疼痛。瑪咖能夠減輕關節內注射單碘乙酸鹽和坐骨神經的慢性壓迫性損傷引起的機械性超敏反應和姿勢不平衡。此外，瑪咖還可以增加奧沙利鉑和紫杉醇引起的痛閾值。瑪咖是否是作用于中樞神經系統的藥物還有待于我們進一步驗證。常見中樞性鎮痛藥如嗎啡、芬太尼等反復使用容易產生成癮性，而瑪咖作用食品安全性較大，可以深入研究其鎮痛作用。

1.4 對免疫系統的作用

瑪咖可通過增強細胞免疫和體液免疫來調節機體免疫系統。瑪咖中的主要蛋白可顯著增強RAW 264.7細胞的吞噬能力，促進一氧化氮（NO）、腫瘤壞死因子（TNF）和白細胞介素-6（IL-6）的分泌[30]。瑪咖水提物能通過增加Th1的分泌和減少Th2細胞因子，增強小鼠細胞免疫和體液免疫，同時還能促進脾T淋巴細胞的增殖和轉化，從而改善環磷酰胺誘導的免疫力低下脾虛癥小鼠的癥狀[31]。瑪咖多糖對CD4+T細胞具有免疫增強作用，且瑪咖多糖的分子量和半乳糖胺可能是決定其生物活性的重要因素[32]。從瑪咖中分離得到的由葡萄糖和阿拉伯糖組成的多糖能通過TLRS/核因子κB炎癥信號通路，激活RAW264.7巨噬細胞和激發免疫刺激活性[33]。

1.5 對血液循環系統的作用

瑪咖能降低男性收縮壓和舒張壓可能是因為瑪咖中富含鉀元素[34]。瑪咖還可以降低絕經婦女的血壓，Stojanovska等[26]采用隨雙盲對照的方法，對29例絕經后婦女以調查問卷形式進行研究，與安慰劑比較，瑪咖能減輕抑郁癥狀并明顯降低絕經后婦女的舒張壓。

1.6 抗炎作用

在高海拔地區紅瑪咖噴霧治療可加速小鼠創面閉合，降低創面表皮增生程度，減少創面炎癥細胞數量，從而促進皮膚傷口愈合[35]。

1.7 抗氧化作用

Wang等[36]從瑪咖中分離的一種新多糖能清除DPPH自由基、ABTS自由基、超氧自由基和羥基自由基，提高Fe2+螯合能力，抑制脂質過氧化力，還能通過破壞自由基鏈提高還原能力。瑪咖多糖還可以通過維持細胞活力，降低活性氧（ROS）、丙二醛（MDA）、乳酸脫氫酶（LDH）水平，增強超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）和過氧化氫酶（CAT）活性來保護RAW264.7細胞免受H2O2誘導的氧化損傷。瑪咖揮發油、脂類和多糖均具有清除DPPH自由基的活性。其中瑪咖揮發油對DPPH的清除作用最強，黑瑪咖揮發油、脂類和多糖均比黃、紅瑪咖的抗氧化能力強[37]。且瑪咖多糖的抗氧化能力呈劑量依賴性[22]。

1.8 抗疲勞作用

瑪咖多糖具有抗疲勞的作用。持續給予瑪咖多糖45 d后，可降低游泳后小鼠血清尿素氮含量，且能明顯延長小鼠游泳時間[38]。還有相關研究表明瑪咖多糖能延長小鼠力竭游泳時間的同時增加了小鼠血清中的肝糖原水平，降低了血乳酸（BLA）、血液尿素氮（BUN）、乳酸脫氫酶（LDH）的水平，且呈劑量依賴性[39]。

1.9 抗紫外輻射作用

Gonzales-Castaeda等[40]研究發現瑪咖通過抗氧化和抑制脂質過氧化來達到抗中波紫外線（UVB）輻射作用。長波紫外線（UVR）照射大鼠可引起皮膚表皮厚度增加，而瑪咖提取物可以通過減小受UVR照射的大鼠皮膚表皮厚度，來保護大鼠的皮膚免受紫外線照射。且經煮沸處理后的瑪咖水提物比沒有煮沸處理的瑪咖提取物效果更好。瑪咖葉可防止UVB輻射引起的曬傷細胞、表皮增生、白細胞浸潤及其他病變的發展[41]。

1.10 抗骨質疏松作用

瑪咖能增加股骨的鈣含量和預防雌激素缺乏性骨丟失[42]。且瑪咖中的N-（3-methoxybenzyl）-（9Z，12Z，15Z）-octadecatrienamide成分能通過抑制Tyr216處的糖原合成酶激酶-3（GSK-3β）的磷酸化和維持β-連環蛋白（β-catenin）的表達來激活Wnt/β-catenin信號通路，增加骨形成，來達到預防骨質疏松的目的[43]。Leiva-Revilla等[44]研究發現紅瑪咖可通過提高去卵巢大鼠的干擾素-γ（IFN-γ）水平來治療骨質疏松癥等。

2 毒理研究

瑪咖作為一種新資源食品，有著悠久的種植和食用歷史，安全性較高，相關毒理研究也表明瑪咖無不良反應。

2.1 細胞毒性研究

Valentová等[45]用不同濃度瑪咖醇提物和水提物體外分別培養大鼠肝細胞24、48和72 h，發現瑪咖醇提物和水提物沒有細胞毒性和體外肝毒性，還有輕微的細胞保護作用。

2.2 急性毒性研究

瑪咖水提物劑量為17 g/kg時對大鼠無急性毒性，大鼠1 g/kg劑量連續給藥84 d無不良反應，且無肝毒性[46]。瑪咖醇提物劑量為2 g/kg時對小鼠無急性毒性[47]。Meissner等[48]研究發現瑪咖對大鼠和小鼠的半數致死量（LD50）>2 g/kg。

2.3 長期毒性研究

小鼠以200 mg/kg、500 mg/kg、1 000 mg/kg劑量的瑪咖醇提物連續給藥45 d后，均未見毒性反應，且血液學指標、生化指標、臟器系數均無明顯變化，對小鼠臟器的組織病理學評價也無明顯變化[47]。

2.4 生殖毒性研究

D′Arrigo等[49]研究發現瑪咖水提物不影響小鼠著床前胚胎的正常發育及生存能力，相反，瑪咖水提物有利于小鼠胚胎的發育。

3 小結

瑪咖作為一種新資源食品被廣泛應用和研究，相關毒理研究表明瑪咖安全性較高，且具有調節性激素、改善性功能、抑制前列腺增生、促進胃腸運動、預防肝損傷、改善記憶力、抗抑郁、保護神經、鎮痛、調節免疫、降血壓、抗炎、抗疲勞、抗氧化、抗紫外輻射、抗骨質疏松等作用。然而，現階段針對瑪咖作用機制的研究較少，臨床研究更為缺乏，且多為調查問卷形式。因此，以后的研究中，我們應更多的研究瑪咖藥理作用機制，并進行可信度較高的臨床研究。

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（2021-03-05收稿 責任編輯：徐穎）