周勇，商亞軍，何利，楊東，周小松，陳艾

重慶市銅梁區人民醫院放射醫學科，重慶 402560

原發性肝細胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）指發生于肝細胞或肝內膽管細胞的肝臟惡性腫瘤，是中國常見惡性腫瘤之一，病死率高，居惡性腫瘤病死率第三位，嚴重威脅患者的生命健康。HCC發病初期癥狀較為隱匿，缺乏典型的臨床癥狀，患者往往不夠重視，但HCC的病程進展迅速，多數患者確診時多已處于中晚期，錯過了最佳的手術治療時機，目前，臨床對無法手術的HCC患者首選的治療方案是經導管動脈栓塞化療（transcatheter arterial chemoembolization， TACE）。TACE能有效延緩腫瘤進展，延長患者的生存時間，改善預后，但臨床仍缺乏統一的TACE術后療效評價標準，目前主要采用生存分析、血清甲胎蛋白（alpha-fetal protein，AFP）水平檢測和影像學檢查進行評價。有研究表明，生存分析需大樣本長期隨訪，對術后短期個體化評估存在一定的局限性；血清AFP含量短期波動大，特異度相對較低；影像學檢查簡便易行，成為TACE術后療效評估主要方法之一。臨床通常采用形態學對TACE術后療效進行評價，但評價標準尚存在爭議，因TACE治療是通過誘導腫瘤壞死、減少血管密度實施治療，部分患者雖然在治療過程中出現了明顯的治療反應，但腫塊大小仍無變化。體素內不相干運動擴散加權成像（intravoxel incoherent motion diffusion-weighted imaging，IVIM-DWI）是一種先進的影像學檢查方式，使用雙指數模型擬合DWI數據，通過多個b值特定算法，將組織中水分子的布朗運動（擴散部分）和毛細血管網內的血液循環（灌注部分）進行定量分離，彌補了傳統DWI的缺陷，可更加準確地反映組織的擴散情況，提供組織微循環灌注信息，IVIM-DWI技術已被應用于多種惡性腫瘤的鑒別、診斷及療效評估中。因此，本研究探討IVIM-DWI對HCC患者TACE療效的評估價值，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年10月至2020年10月重慶市銅梁區人民醫院收治的HCC患者。納入標準：①符合《原發性肝癌診療規范（2017年版）》中的相關診斷標準；②腫塊呈結節型、巨塊型，單發，腫瘤最大徑≥5 cm；③入院前未接受其他抗腫瘤治療，擬行首次行TACE治療；④能夠配合行MRI檢查，且圖像清晰；⑤術前（1周內）、術后（1個月左右）均接受IVIM-DWI檢查；⑥IVIM-DWI檢查前均未接受任何抗腫瘤治療；⑦TACE治療后有可測量的壞死組織和（或）殘余腫瘤組織。排除標準：①彌漫型腫塊；②合并嚴重的心、肺、腦疾病或對造影劑過敏無法行TACE治療；③留置心臟起搏器、幽閉恐懼癥等無法行MRI檢查；④MRI圖像清晰度較差、無法獲取有效信息和圖像后處理；⑤術前肝功能Child-Pugh分級為C級。依據納入和排除標準，本研究共納入80例HCC患者，TACE術后根據實體瘤療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）分為穩定組（n=45，完全緩解患者+部分緩解患者）和進展組（n=35，疾病進展患者+疾病穩定患者）。穩定組中男25例，女20例；年齡32～75歲，平均（52.84±9.06）歲；乙型肝炎病史42例，丙型肝炎病史3例；AFP水平升高38例。進展組中男21例，女14例；年齡30～78歲，平均（53.11±9.24）歲；乙型肝炎病史30例，丙型肝炎病史5例；AFP水平升高29例。兩組患者性別、年齡和病史比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 IVIM-DWI檢查方法

檢查前患者禁食禁水至少4 h，進入檢查室前去除身上所有鐵磁性物品。檢查開始前指導患者進行呼吸訓練，要求患者自由呼吸時平穩順暢，幅度和頻率盡量保持一致，屏氣時在呼氣末屏氣。掃描體位取仰臥位，雙手放置在頭部兩側，足先進，掃描設備為美國GE 1.5T超導型MRI掃描儀及配套軟件，并配有8通道相控陣表面線圈，采用腹部呼吸門控。掃描范圍為整個肝臟和目標HCC病灶，掃描序列為T1加權成像（T1 weighted imaging，T1WI）、T2加權成像（T2 weighted imaging，T2WI）、DWI、IVIM和動態增強等。DWI序列：采用橫軸位單次激發自旋回波、平面回波序列，擴散敏感系數（b值）為0和800 s/mm，在X、Y、Z三個空間軸上同時施加擴散加權梯度場，重復時間（repetition time，TR）=2000 ms，回波時間（echo time，TE）=52.4 ms，層厚5.0 mm，層間距1.0 mm，視野（field of vision，FOV）：38 cm×38 cm，矩陣：128×160，掃描時間60 s。IVIM序列：采用橫軸位單次激發自旋平面回波擴散加權成像，選用11個b值，分別為0、10、20、30、40、50、100、200、400、600、800 s/mm，其中低 b值（b＜200 s/mm）7個，TR=6000 ms，TE=52.4 ms，層厚5.0 mm，層間距1.0 mm，FOV：38 cm×38 cm，矩陣：128×160，掃描時間210 s。動態增強：采用Gd-DTPA造影劑，用高壓注射器以0.1 mmol/kg的速度快速注入，注射10 s左右開始掃描，掃描時要求患者屏氣，確保每次肝臟掃描位置保持一致，每次掃描時間10 s左右，總共掃描3期，TR=2000 ms，TE=52.4 ms，層厚4.0 mm，層間距1.0 mm，FOV：38 cm×38 cm，矩陣：128×160。由2名具有10年以上工作經驗的醫師獨立進行圖像掃描、圖像分析及數據處理，并對有異議圖像進行協商，待協商一致后予以采納。IVIM-DWI原始數據全部導入GE公司AW4.6工作站，采用Functool軟件進行處理，選擇雙指數模型處理，獲得純擴散系數（pure molecular diffusion coefficient，D）、偽擴散系數（pseudodiffusion coefficient，D）、灌注分數（perfusion fraction，f）參數圖，并進行計算。

1.3 TACE 治療方法

患者仰臥位，常規消毒、鋪巾，局部麻醉，采用Seldinger技術穿刺右側股動脈，穿剌成功后置入5F導管稍，采用RH導管行腹腔動脈主干及其分支造影，必要時行腸系膜上動脈、膈動脈、腎動脈、腎上腺動脈主干及分支造影。結合術前肝臟MRI圖像及術中數字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）圖像評估HCC病灶位置、數量、滋養動脈來源等情況，然后逐支對滋養動脈行超選擇性動脈栓塞化療。超液化碘油與造影劑按1∶1混合，作為化療藥物的載體。根據患者實際情況，調整超液化碘油和化療藥物的用量，選用不同的栓塞材料。當腫瘤染色完全消失、周圍細小靜脈顯影、滋養動脈血流停止、病灶內碘油沉積完整時，結束化療栓塞。手術過程中密切關注患者的生命體征、氧飽和度、疼痛情況及嘔吐情況等，及時給予以對癥支持治療。術畢拔鞘，股動脈穿刺點按壓10 min，無滲血后予動脈壓迫止血器加壓包扎，送返病房。治療后，密切監測患者TACE術后綜合征及其他可能出現并發癥，待患者生命體征穩定、肝功能恢復至Child-Pugh分級為A級，且自訴無明顯不適時可考慮出院。

1.4 隨訪方法

所有患者于TACE后約1個月至門診復診，通過肝臟影像學檢查評估患者肝內病灶碘油沉積、腫瘤壞死情況，并按RECIST評估患者TACE的臨床療效。

1.5 統計學方法

2 結果

2.1 IVIM-DWI參數的比較

80例HCC患者治療后D值明顯高于治療前，D值明顯低于治療前，差異均有統計學意義（P＜0.01），但治療前后f值比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（表1）。治療前，穩定組和進展組HCC患者D、D、f值比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，穩定組HCC患者D值明顯高于進展組患者，差異有統計學意義（P＜0.01），但穩定組和進展組HCC患者D、f值比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）（表2）。

表1 80例-HCC患者TACE治療前后IVIM-DWI參數的比較（±s）

表2 穩定組和進展組HCC患者TACE治療前后IVIMDWI參數的比較

2.2 IVIM-DWI參數對HCC患者TACE治療療效的評估價值

ROC曲線顯示，治療前、治療后IVIM參數中D值評估TACE治療療效的AUC分別為0.692（95%CI：0.579～0.791）、0.730（95%CI：0.619～0.823）。（圖1、表3）

表3 治療前后D值對HCC患者TACE治療療效的評估效能

圖1 治療前后D值評估TACE治療療效的ROC曲線

3 討論

絕大多數原發性肝癌患者是HCC患者，是指起源于肝細胞或肝內膽管細胞的惡性腫瘤，主要由乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒感染引起，病死率較高。臨床多采用綜合治療方案治療HCC，其治療方案的制訂與腫瘤細胞類型、腫瘤位置、腫瘤大小、肝功能狀態等多種因素密切相關。目前，臨床采用的治療手段主要包括外科治療、局部治療和全身治療，但HCC患者確診時多已處于中晚期，僅15%的患者可實施外科手術治療，TACE作為局部治療方案之一，已成為無法手術患者的一線治療方案。多項臨床研究顯示，TACE對巨塊型HCC患者的治療效果有限，很難通過單次治療完全使腫瘤組織壞死，而術后腫瘤組織殘存則是影響TACE療效的主要因素之一。因此，術后及時識別和評估HCC殘存組織是制訂進一步治療方案、提高治療效果及改善患者預后的前提和關鍵。

目前，臨床主要采用影像學檢查評估TACE治療的療效，但超聲檢查圖像的分辨率相對較低；CT基于密度成像，對碘油沉積內活性殘留區域判斷較困難；DSA作為有創檢查手段，不適合長期使用。而MRI檢查具有無輻射、軟組織分辨率高、可常規實施冠狀位掃描等的優勢，可更加清晰、直觀地反映腫瘤灶的特征，已成為TACE后的常規檢查方案之一。DWI作為MRI檢查技術之一，是現今唯一一項可直接反映活體水分子彌散特性的無創成像技術，其信號強度主要來自于組織內水分子的布朗運動，但還是會在一定上受到毛細血管網內血流影響，導致擴散系數的應用受到一定限制。

血流灌注越豐富，組織DWI的特異度越低，而HCC血流灌注相對豐富、腫瘤細胞排列緊密、細胞間隙較窄，限制了水分子的布朗運動，導致DWI檢查的靈敏度、特異度均不理想。IVIM作為雙指數模型，能有效克服上述不足，通過多b值算法，可定量地將組織中的水分子擴散和毛細血管網中血液循環造成的布朗運動分開，通過細胞密度反映或提供更為完整的腫瘤血供信息，幫助臨床醫師進行定量分析，輔助臨床評估抗腫瘤治療效果。

本研究比較80例HCC患者TACE治療前后的IVIM-DWI參數，結果發現，治療后患者的D值相對較高，而D值則相對較低，與朱正等的研究結果類似。與D值相比，D值更能相對真實地反映水分子的擴散狀態，這是因為TACE可有效降低腫瘤細胞密度和對水分子運動的限制，故治療后D值上升；D值提示毛細血管網微循環灌注的相關信息，主要反映組織毛細血管流速，因此，TACE治療后D值可出現下降。本研究結果發現，治療后，穩定組HCC患者的D值明顯高于進展組患者，差異有統計學意義（P＜0.01），與呂廣潔等的研究結果基本一致。IVIM-DWI參數中的D值已排除灌注因素的影響，腫瘤組織經TACE治療后，腫瘤細胞出現壞死，細胞完整性遭到破壞，提高了水分子的自由度，而臨床治療效果較好患者的D值改善更為明顯。本研究ROC曲線分析結果顯示，治療前D值、治療后D值評估TACE治療療效的效果均較好，表明D值有望成為TACE短期的療效評估指標之一。

綜上所述，HCC患者在TACE治療前后IVIMDWI參數中的D、D值存在一定差異，D值可作為有效的影像學標志物來預測TACE的療效。