吸入性糖皮質激素對支氣管哮喘患者肺炎風險的薈萃分析

程際云 廖雪梅 孫倩

鎮江市第四人民醫院呼吸內科 212001

吸入性糖皮質激素 （inhaled corticosteroids,ICS）是控制氣道炎癥的有效藥物,廣泛應用于支氣管哮喘（哮喘）和COPD 的治療。ICS擁有強大的抗炎作用,可以抑制氣道炎癥,減少炎癥介質的生成,抑制炎癥因子的產生和釋放,降低氣道高反應[1-2]。在抗炎的同時,ICS 還可影響呼吸道的局部免疫和微生物群落,可能加速呼吸道感染的發生[3-4]。近年來,越來越多的研究提出長期使用ICS可使COPD 患者罹患肺炎的風險增加[5-6],然而,對于評估ICS 與哮喘患者肺炎風險關系的研究尚不多,其安全性存在爭議。有研究發現給予吸入布地奈德治療的哮喘患者相比未給予激素治療的哮喘患者肺炎發病率更低[7],亦有研究表明使用氟替卡松治療可增加哮喘患者罹患肺炎的風險[8]。在此,我們對相關隨機對照試驗進行薈萃分析,調查ICS與哮喘患者肺炎風險的關系,以及對不同的藥物進行進一步的亞組分析。

1 資料與方法

1.1 納入和排除標準

1.1.1 納入標準 （1）研究設計為隨機對照試驗（randomized controlled trial,RCT）；（2）至少隨訪4周的哮喘患者；（3）干預措施為單獨或聯合使用任何一種ICS藥物,對照組不使用ICS 及任何口服或靜脈的糖皮質激素； （4）提供肺炎的研究數據。

1.1.2 排除標準 參與者除哮喘外,合并有COPD、支氣管擴張等其他需要ICS治療的疾病。

1.2 檢索策略 分別檢索Pub Med、Embase、Cochrane library、維普數據、萬方數據、中國知網數據庫,檢索時限截至2020年5月。英文檢索詞：“asthma”“pneumonia”“inhaled corticosteroids”“inhaled steroid” “beclomethasone” “budesonide”“ciclesonide”“flunisolide”“fluticasone”“mometasone”“ICS”；中文檢索詞：“哮喘”“肺炎”“肺部感染”“吸入糖皮質激素”“倍氯米松”“布地奈德”“環索奈德”“氟尼縮松”“氟替卡松”“莫米松”。同時手工檢索相關文獻的參考文獻作為補充。

1.3 文獻篩選和質量評價 分別由兩人獨立進行文獻檢索、文獻篩選和質量評價。質量評價采用修改后的Jadad量表進行評價,內容包括：（1）隨機序列的產生：恰當（2分）,不清楚 （1分）,不恰當（0分）；（2）隨機化隱藏：恰當 （2分）,不清楚（1分）,不恰當 （0分）,未使用 （0分）； （3）盲法：恰當（2 分）,不清楚 （1 分）,不恰當 （0分）；（4）撤出與退出：描述了撤出或退出的數目和理由（1分）,未描述撤出或退出的數目或理由（0分）。1～3分視為低質量,4～7分視為高質量。期間有爭議之處討論解決或尋求第三方協助。

1.4 數據提取 分別由兩人獨立提取數據,并進行交叉核對,在納入文獻中提取如下信息：第一作者、發表年份、納入人群的基本信息、干預措施、隨訪時間、所關注的結局指標與結果數據等。

1.5 統計學分析 使用Cochrane協作網提供的Mata分析軟件5.3版進行數據分析。計數資料采用相對危險度 （relative risk,RR）為效應指標,區間估計采用95%CI,總體檢驗效應取P＜0.05為標準。使用χ2檢驗進行異質性分析,若各研究間未見明顯異質性 （P＞0.1且I2＜50%）,使用固定效應模型處理數據；反之若存在異質性（P≤0.1或I2≥50%）,則使用隨機效應模型。繪制漏斗圖進行發表偏倚檢驗。

2 結果

2.1 文獻檢索結果及納入研究特征 檢索獲取文獻共1 622篇,通過逐層篩選,最終納入文獻16篇[7,9-23]。文獻篩選流程見圖1,納入文獻的基本特征見表1。

圖1 文獻篩選流程

2.2 納入文獻質量評價 所有納入文獻修改后的Jadad量表評分≥4分,達到高質量標準。

2.3 薈萃分析

2.3.1 ICS治療的哮喘患者患肺炎的風險 共有16篇文獻提供了哮喘患者有關肺炎的信息,這些文獻共包括25 998例患者,其中15 501例使用ICS,10 497例未使用。對這16項研究進行薈萃分析發現,與對照組相比,ICS明顯降低了哮喘患者罹患肺炎的風險,差異有統計學意義 （RR＝0.76,95%CI：0.63～0.93,P＝0.007,I2＝0%,固定效應模型）（圖2）。

圖2 ICS治療的哮喘患者患肺炎的風險

2.3.2 布地奈德治療的哮喘患者患肺炎的風險 在納入研究中,有5項研究評估了布地奈德的使用情況。薈萃分析結果提示,使用布地奈德治療可降低哮喘患者罹患肺炎的風險,差異有統計學意義（RR＝0.72,95%CI：0.58～0.89,P＝0.003,I2＝0%,固定效應模型）（圖3）。

圖3 布地奈德治療的哮喘患者患肺炎的風險

2.3.3 氟替卡松治療的哮喘患者患肺炎的風險 在納入研究中,有10項研究評估了氟替卡松的使用情況。薈萃分析結果提示,與對照組相比,使用氟替卡松治療與哮喘患者罹患肺炎的風險無關,差異無統計學意義 （RR＝1.03,95%CI：0.63～1.67,P＝0.91,I2＝0%,固定效應模型）（圖4）。

圖4 氟替卡松治療的哮喘患者患肺炎的風險

2.3.4 莫米松治療的哮喘患者患肺炎的風險 在納入研究中,有2 項研究評估了莫米松的使用情況。薈萃分析結果提示,與對照組相比,使用莫米松治療與哮喘患者罹患肺炎的風險無關,差異無統計學意義 （RR＝0.71,95%CI：0.12～4.35,P＝0.71,I2＝25%,固定效應模型）（圖5）。

圖5 莫米松治療的哮喘患者患肺炎的風險

2.4 發表偏倚 對納入文獻進行漏斗圖分析,結果顯示納入文獻的散點基本呈漏斗狀,對稱分布于兩側,提示納入研究的發表偏倚較小（圖6）。

圖6 納入文獻發表偏倚漏斗圖

3 討論

基于納入的16項研究 （共25 998例患者）,本薈萃分析表明,ICS與哮喘患者罹患肺炎的風險降低有關。同時我們對不同的藥物進行亞組分析,結果表明,吸入布地奈德治療可降低哮喘患者罹患肺炎的風險,而氟替卡松、莫米松則與哮喘患者發生肺炎的風險無關。這與Mc Keever等[24]的研究不一致,該研究為一項觀察性研究,表明哮喘患者使用ICS會增加罹患肺炎的風險,但方法的局限性和較高的偏倚風險使得觀察性研究的結果可信度較低。在最近的一項研究中,Kim 等[25]分析了韓國全國健康保險索賠數據,以調查15歲以上哮喘患者使用ICS 治療發生肺炎的風險。他們發現ICS的使用與韓國哮喘患者肺炎風險的增加有關。然而,在他們的研究對象中沒有關于使用口服糖皮質激素的數據,尚不清楚ICS 與肺炎的相關性是否可能受到了全身性糖皮質激素的影響。事實上,很有可能肺炎的風險更大程度上受到口服糖皮質激素用藥劑量和維持時間的影響,而不是ICS 本身。根據我們的納入標準和排除標準,可規避以上影響,所獲得的結果偏倚更小。

多項關于COPD 患者使用ICS的薈萃分析提示,ICS 治療與COPD 患者的肺炎風險增加有關[5,26-28],而本研究表明哮喘患者中未發現類似的風險。目前尚不清楚為什么ICS 的使用對肺炎風險的影響在哮喘和COPD 患者中有所不同。有研究表明,相比于COPD 患者,ICS能更有效地減少哮喘患者的氣道炎癥、節段性肺不張、黏液嵌塞[29],從而減少哮喘患者罹患肺炎的風險。再者,與哮喘患者相比,通常COPD 患者的年齡更大,合并有更多的共患疾病,而這些都是易患肺炎的危險因素。因此,COPD 患者觀察到的肺炎發病率高于哮喘患者,這部分可能是由于其年齡和共患疾病的差異所造成的。

在亞組分析中發現,吸入布地奈德與肺炎風險的降低有關,而氟替卡松、莫米松則未見影響。相似的研究結果亦出現在COPD 患者的研究中。Yang等[5]的研究發現,吸入氟替卡松可顯著增加COPD 患者罹患肺炎的風險,而吸入布地奈德未見此風險增加。有研究發現氟替卡松能有效抑制肺泡巨噬細胞對細菌觸發物的先天免疫應答[30]；氟替卡松對人體氣道/肺的免疫抑制作用可達布地奈德的10倍以上[31]；此外,布地奈德更容易被氣道所清除,而氟替卡松的作用時間則更長[32-33]。以上差異可能導致了不同類型的ICS對肺炎風險的不同影響,這需要更多大樣本的實驗去進一步研究。

我們的薈萃分析有幾個局限性：首先,我們未納入未發表的研究,可能導致結果存在一定的偏倚。其次,納入的16項研究中,隨訪時間從4周到3年,未對隨訪時間的亞組進行進一步分析,療程的長短對ICS 引起肺炎風險的影響不明確。再者,由于樣本量的限制,本薈萃分析的結果也有限,只有兩項試驗評估了莫米松,由于試驗數量不足,莫米松的分析結果可能存在較大偏差。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突