阻塞性睡眠呼吸暫停與Betatrophin的關系

邢雁青 任壽安

山西醫科大學第一醫院呼吸與危重癥醫學科,太原 030000

阻塞性睡眠呼吸暫停 （obstructive sleep apnea,OSA）屬于發病率高的睡眠呼吸異常的疾病。目前最新的研究分離出一個表達于肝和脂肪組織的分泌型蛋白質,它是Betatrophin。研究表明這種蛋白與肥胖、糖尿病、血脂等存在相關性,但其具體關系仍存在爭議。目前Betatrophin與OSA 的關系研究較少。因此,想以肥胖為中間橋梁,探討Betatrophin在OSA 患者中的臨床意義,為尋找評估OSA 患者代謝異常的血清學指標奠定基礎。

1 OSA

OSA 是最重要的睡眠呼吸障礙性疾病,已經成為世界性的重要疾病,具有一定的潛在危險作用。長時間的上呼吸道的塌陷或者阻塞引起的夜間多次低氧和睡眠結構異常是導致OSA 的原因,會導致多個靶器官一定程度的損害,患者的生活質量和壽命均受到威脅。它的臨床癥狀是睡眠時打鼾、微覺醒、呼吸暫停、睡眠周期異常,進而引起氧和血紅蛋白飽和度低、低氧血癥以及高碳酸血癥并伴有白天過度嗜睡、注意力不集中等。OSA 的主要特征是夜間睡眠時微覺醒、胸腔內壓力變化、低氧血癥,進而引起一系列交感和副交感神經系統和炎癥反應的變化。它與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、高血壓、腦血管病以及糖尿病等顯著相關[1],它是一種全身性疾病,累及機體的多個系統和器官。OSA 目前已經成為威脅人群健康的重要衛生安全問題,我國人群中的發病率正在進一步的升高,最新調查計算的患病率為2%～7%[2],男性比女性的發病率高,男女比例為2～4∶1。

2 OSA與肥胖的關系

目前的研究認為OSA 的風險因子包括年齡、男性、肥胖等,在這之中最重要的風險因子是肥胖。肥胖與糖尿病、脂代謝紊亂、心血管系統疾病、呼吸紊亂、代謝型疾病等相關,是一種慢性病理障礙有關的低度炎癥性疾病。流行病學研究發現約有70%的OSA 患者同時伴有肥胖[3]。隨著全球肥胖率的增加,OSA 的發病率也增加。肥胖導致OSA 的機制有上氣道順應性的變化、頸部脂肪堆積、腹部脂肪堆積等。與體質量指數 （body mass index,BMI）正常的人群相比,BMI高的人群OSA 風險顯著增加,BMI與呼吸暫停低通氣指數 （apnea hypopnea index,AHI）呈正相關。研究發現在BMI＞35 kg/m2的人群中,OSA 的發病率顯著增加[4]。更有研究發現在BMI＞40 kg/m2的重度肥胖患者中,OSA 的發病率跟普通大眾相比,要高出12～30倍[3]。在同時掃描OSA 患者和肥胖患者的基因組時,Palmer和Redline[5]觀察到分別調控BMI和AHI的染色體非常相似,因此,猜測在調節OSA 與肥胖的過程中,人體內可能存在一樣的基因對OSA 患者及肥胖患者起作用。在一項研究中,黃祥亞等[6]觀察到了肥胖和OSA 之間呈正相關,同時發現隨著患者BMI增加,OSA 患者的臨床癥狀越嚴重,AHI也越高。肥胖和OSA 之間的這種關系對治療OSA 患者有巨大的臨床價值,證實了肥胖是其中能夠逆轉的風險因子,可以通過減輕體質量來改善OSA 患者的臨床癥狀。

研究表明OSA 自身也可以導致體質量增加。王洪洪等[7]發現OSA 患者病情的嚴重程度與頸圍和AHI成正比。而且OSA 患者長期處于低氧狀態,更容易產生細胞和組織損傷,出現水腫,導致咽側壁肌肉及周圍軟組織病理性肥厚,從而OSA 患者呼吸抑制的狀況進一步加重。睡眠期間多次的低氧以及呼吸暫停使患者多次憋醒,造成了睡眠周期的異常,引起脂肪代謝異常,從而促進了OSA 患者肥胖的發生。

3 Betatrophin

Betatrophin是一種在肝和脂肪組織中表達的分泌型蛋白質,它又被稱作肝細胞癌相關蛋白、脂蛋白脂酶抑制因子、肝和脂肪細胞再喂養誘導因子、19號染色體開放閱讀框80和血管生成素樣蛋白8 （angiopoietin-like protein 8,ANGPTL8）,已被多個類群鑒定,研究表明它與糖尿病、胰島素抵抗有關,并參與脂代謝的調節作用。

3.1 Betatrophin的基因結構和功能特征 Betatrophin是由人和鼠類的基因編碼的一種相對分子質量為22 000的蛋白,它由198個氨基酸構成。Betatrophin在鼠類中基因定位于9號染色體、基因編碼是Gm6484,主要在肝臟和棕色脂肪中表達,在心臟、腎臟、腎上腺周圍脂肪、皮下脂肪、小腸等表達有限[8-10]。Betatrophin在人類中基因定位于19p13.2號染色體,基因編碼是19號染色體開放閱讀框80,主要在肝臟表達,在心臟、脂肪組織、直腸、腦內的表達很少[8-10]。在人和鼠類中,Betatrophin有73%的序列相似度即有144個氨基酸相同和82%的結構一致性。表明了該蛋白具有進化保守性[9]。

目前還沒有發現Betatrophin的保守結構域,但是通過比較基因結構顯示,Betatrophin和ANGPTL3具有共同的基因復制[11]。ANGPTL3基因嵌入在與胞質分裂宿主基因7相反的一條鏈上的1 號染色體中,這與Betatrophin 類似[9]。研究發現這種蛋白與血管生成素家族中參與脂代謝的ANGPTL3和ANGPTL4之間有相似的地方[9],即這3種蛋白分泌的多少都可以分別增加和降低血清中甘油三酯的水平[12]。然而,在某些方面這3種蛋白有不同,在結構方面,調節脂質代謝的卷曲結構以及在血管形成過程中起重要作用的纖維蛋白原樣結構是血管生成素家族的ANGPTL3和ANGPTL4所特有的,而且它們還可以利用氨基酸以及糖基化形成二硫鍵,而Betatrophin并無上述結構[9]。在代謝調節方面,空腹可以誘導ANGPTL4 的表達,而抑制Betatrophin的表達,ANGPTL3對營養狀態不太敏感[12]。目前研究表明Betatrophin在糖代謝、胰島素抵抗、脂代謝等過程中發揮重要作用。Betatrophin與其他2種ANGPTLs之間具有相似的和不同的功能,3種基因之間可能存在復雜的調控機制協調它們的作用,這其中的具體機制還有待進一步的研究。

3.2 Betatrophin與糖代謝的關系 Yi等[13]發現在胰島素抵抗小鼠的肝和脂肪組織中,Betatrophin的增加可以降低血糖,表明該蛋白具有胰腺增生效果。Espes等[14-15]的研究觀察到不管是在1 型糖尿病還是2 型糖尿病患者中,Betatrophin都比正常對照組升高,而且發現胰島素抵抗程度越嚴重,Betatrophin水平越高。Xie等[16]也發現2型糖尿病患者比正常對照組血清的Betatrophin水平升高。一項不同方法的研究檢測了過度表達Betatrophin的脂肪源性間充質干細胞的效果,并證明與這些細胞共培養人胰島可以促進胰島增殖和胰島素分泌[17]。有研究顯示,在鼠的腎被膜下移植了通過S961處理的人和鼠的胰腺,胰島素抵抗環境使血清Betatrophin水平升高,觀察發現其中鼠的胰腺β細胞數量明顯上升,但是,人的胰腺β細胞沒有變化[18]。然而Wang等[19]的實驗發現將小鼠的Betatrophin基因敲除以后,與正常對照組一樣,小鼠的胰腺β細胞數量并無變化,而且血糖也沒有受到影響,說明Betatrophin不具有胰島增殖效果。Abu-Farha等[20]也發現2型糖尿病患者血清Betatrophin水平的增高與空腹血糖和胰島素抵抗沒有關系,它并不能有效增加胰島素的產生,也不會影響血糖水平,而且觀察到患者年齡越高,Betatrophin水平越高,這可能是一種細胞代償機制。還有一項團隊合作研究結果顯示,Betatrophin沒有誘導β細胞的強勁增殖。但是胰島素抵抗仍然是β細胞擴增和識別潛在信號的強大模型[21],表明Betatrophin在維持小鼠糖耐量和胰腺β細胞增殖不是必需的,但不能直接否認在胰島素抵抗狀態中Betatrophin發揮作用的可能性；或者超生理濃度的Betatrophin可能會誘導β細胞增殖。

以上大量的實驗結果支持Betatrophin改善糖耐量的觀點,大多數的糖尿病的研究觀察到Betatrophin與葡萄糖穩態變化的相關性,Betatrophin可作為糖尿病的預測因子。

3.3 Betatrophin 與脂代謝的關系 近期研究發現,Betatrophin在脂代謝中發揮著重要作用,Fenzl等[22]第一次發現患者的血漿甘油三酯水平越高,血清Betatrophin水平越高。Wang等[19]的研究表明將鼠的Betatrophin基因敲除以后,與正常對照組相比,實驗組鼠的血脂水平明顯下降。Betatrophin 與 ANGPTL3 共同參與脂質代謝[9]。Quagliarini等[10]發現ANGPTL3 基因缺陷的小鼠中,Betatrophin的過度表達反而降低了血清甘油三酯的水平。上述研究表明,在脂代謝調節中,Betatrophin誘導的甘油三酯水平是依賴 ANGPTL3 的。一些研究表明在Betatrophin調節脂代謝中,與過氧化物酶體增殖激活物受體γ （peroxisome proliferator-activated receptor gamma,PPARγ）有關。Ren等[8]發現PPARγ的基因可能調控著Betatrophin的水平變化,這項研究通過把鼠的PPARγ基因去除以后,血清Betatrophin 水平隨之降低。而且Betatrophin在調節脂代謝過程中也通過抑制LPL 的活性,使血漿中甘油三酯水平提高[23]。Betatrophin通過抑制LPL活性在甘油三酯代謝中而不是在膽固醇代謝中發揮重要作用[10]。據報道,變異的Betatrophin 基因,其血清甘油三酯水平下降、高密度脂蛋白膽固醇水平升高,但低密度脂蛋白膽固醇水平沒有變化[24]。有研究發現血脂異常患者循環Betatrophin濃度顯著升高,循環Betatrophin水平越高,血清中甘油三酯水平越高,而高密度脂蛋白膽固醇水平越低[25]。還發現循環中的Betatrophin濃度與年齡呈正相關。流行病學證據表明,血脂水平隨年齡增加而升高[26],這可能是導致Betatrophin濃度升高的原因。

3.4 Betatrophin與肥胖的關系 Betatrophin表達在肝和脂肪組織,而這2種組織在糖尿病的胰島素抵抗過程中處于關鍵的地位。肥胖是糖尿病發展過程中的一個重要危險原因,肥胖可以加快糖尿病的發展進程,引起胰島素實際量的不足,進而發生胰島素抵抗。考慮到在脂代謝過程以及糖尿病發生中,肥胖與其息息相關,Betatrophin受到肥胖的調控是勢在必行的。一項調查表明肥胖患者的Betatrophin水平較正常體質量者明顯增高,而且發現在患者減肥成功后,Betatrophin水平比減肥前顯著降低[27]。一項隊列研究顯示,Betatrophin與BMI呈正相關,在非糖尿病人群中也與腰臀比呈正相關[20]。在一項橫斷面研究中,Crujeiras等[28]研究也發現,肥胖受試者的Betatrophin 水平增高,并與血脂譜、肥胖和葡萄糖代謝呈正相關。Guo等[29]的研究顯示在肥胖患者中,不管其葡萄糖代謝是否異常,只要BMI值高,血清Betatrophin水平就高,對這些患者給予減重臨床手術后,觀察到葡萄糖代謝有所改善,其血清Betatrophin水平比之前降低,研究的結果也從側面表明了在葡萄糖代謝和三酰甘油代謝過程中,Betatrophin的作用非常重要。

4 OSA與Betatrophin的關系

目前研究認為,肥胖為OSA 的危險因素,通過控制體質量治療OSA 可以取得較好的效果。Betatrophin水平與肥胖具有相關性,因此Betatrophin與OSA 的關系可以通過肥胖為橋梁聯系起來,但目前Betatrophin與OSA 的研究較少,中國的一項研究結果顯示,與正常對照組相比,Betatrophin 在OSA 患者中明顯升高,同時觀察到隨著OSA 患者病情嚴重程度的加重,Betatrophin 水平也越高[30]。Al-Terki等[31]的研究表明在患有OSA 的受試者中,患者血液中ANGPTL4 和ANGPTL8 的水平都顯著提高,這項研究強調了ANGPTL4 和ANGPTL8 在OSA 中的潛在作用,它們可以作為OSA 的生物標志物。炎癥和低氧可以誘導ANGPTL8 的表達,有研究表明ANGPTL8 與HsCRP密切相關[32],這可以解釋OSA 患者中ANGPTL8升高的原因。在Sertogullarindan 等[33]的研究中,也觀察到,OSA 患者的Betatrophin水平顯著高于對照組,而且Betatrophin水平與AHI 和瘦素相關。在OSA 患者中,Betatrophin和其他脂肪因子一起在動脈粥樣硬化過程中起作用,這可能是由于高水平的Betatrophin在異常調節血脂水平中起著非常重要的作用,因此Betatrophin可能是診斷和治療OSA 患者血脂異常的重要指標。從外周到中樞神經系統的Betatrophin轉運中,Betatrophin水平的飽和與肥胖有關。有研究發現Betatrophin水平在中樞神經系統中降低時,OSA 患者會出現低通氣[34]。因此OSA 患者的低通氣可能是因為中樞神經系統內Betatrophin水平降低和中樞神經系統對Betatrophin水平的敏感性降低導致。瘦素是第一個與OSA 相關的脂肪細胞因子,在很多研究中,OSA 患者的瘦素水平比非OSA 患者高,而且瘦素也與AHI呈正相關[35]。瘦素基因可以調控血清Betatrophin 水平變化,有研究發現將肥胖小鼠的瘦素基因敲除,與之前相比,其Betatrophin水平降低,導致小鼠出現呼吸抑制,給予一定量的Betatrophin以后,小鼠恢復正常通氣[36-37]。因此,瘦素基因可能通過調控機體的脂代謝進而調控Betatropin的水平,猜測血清Betatrophin水平的降低可能會誘發肥胖者的低通氣,增加血清Betatrophin水平可以改善OSA 患者呼吸抑制的狀況。血清Betatrophin水平可為OSA 患者的預測、診斷及治療提供線索。然而,人類肥胖發生機制很復雜,Betatrophin 的病理生理機制也很復雜,關于血清Betatrophin水平與OSA 患者的具體關系還需進一步的研究。

綜上,OSA 已經成為世界上最普遍的慢性疾病之一；隨著肥胖率的增加,其患病率也在逐漸增加。Betatrophin是一種新發現的ANGPTL 蛋白,是一種很有前途的生物標志物,可以作為治療代謝類疾病的潛在藥物靶點。Betatrophin水平與肥胖、脂代謝以及糖代謝等因素相關,而上述因素與OSA 密切相關,因此研究Betatrophin 與OSA 的關系可能會為OSA 的預防、診斷以及治療開辟一條新道路。目前,關于Betatrophin的生物學功能沒有明確的結論,Betatrophin在促進脂肪的形成及調控血漿甘油三酯水平發揮重要作用,那么Betatrophin與人類的肥胖存在重要關聯,其具體的調控機制還不明確,Betatrophin 與OSA 的關系也缺乏研究,OSA 患者血清Betatrophin水平怎么改變,是增加還是減少目前還沒有定論,因此需要通過大樣本、多中心、隨機對照試驗探尋Betatrophin 的作用,為人類OSA 患者提供新的治療手段。

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