運(yùn)動療法治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的Meta分析

凌夢鈺，楊一卓，葉超群

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是一種慢性、以炎性滑膜炎為主要病理變化的自身免疫性疾病，在中國RA的患病率為32‰～38‰[1]，好發(fā)于中年女性，主要累及手、足等小關(guān)節(jié)，呈多關(guān)節(jié)、對稱性、侵襲性的特點(diǎn)。其發(fā)病時表現(xiàn)為晨僵、關(guān)節(jié)腫脹、疼痛等。若不及時處理，會導(dǎo)致不可逆性關(guān)節(jié)障礙并可能致殘[2]。臨床上對于RA的治療主要包括藥物治療、物理治療以及外科手術(shù)治療。目前，RA的治療藥物主要包括非甾體抗炎藥(Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs,NASIDs)、改善病情抗風(fēng)濕藥(Disease-modifying anti-rheumatic drugs,DMARDs)、糖皮質(zhì)激素(Glucocorticoid,GCs)、生物制劑以及靶向小分子藥物五大類。盡管藥物治療可在很大程度上緩解了RA的癥狀，減輕炎癥反應(yīng)，但由于傳統(tǒng)藥物治療周期長，不良反應(yīng)大，患者難以忍受[3]，且藥物治療無法改善患者關(guān)節(jié)功能等問題，RA仍會影響患者的生活質(zhì)量。美國風(fēng)濕病學(xué)會2002版類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療指南指出“可以指導(dǎo)患者進(jìn)行不加重疲勞和關(guān)節(jié)癥狀的適度運(yùn)動[4]”，國外已有大量臨床研究證實(shí)運(yùn)動療法對RA是安全有效的，但國內(nèi)尚未見客觀、系統(tǒng)的分析研究，運(yùn)動療法對RA患者疾病活動、功能等方面的結(jié)果仍不清楚。因此，我們對國內(nèi)外發(fā)表文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)的檢索及分析，以確定運(yùn)動療法能否有效改善RA。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 以中文檢索詞“類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎”、“運(yùn)動療法”、“康復(fù)治療”、“物理治療”、“有氧訓(xùn)練”、“抗阻訓(xùn)練”、“隨機(jī)對照”和“臨床試驗(yàn)”等，檢索中文數(shù)據(jù)庫“中國知網(wǎng)(CNKI)”、“萬方數(shù)據(jù)庫”、“維普數(shù)據(jù)庫(VIP)”、“中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)”。以英文檢索詞“Arthritis,Rheumatoid”、“Rheumatoid Arthritis”、“Exercise”、“Physical Activity”、“Physical Exercise”、“Aerobic Exercise”、“Training,Exercise”、“Physical therapy”、“Rehabilitation”、“randomized”等，檢索外文數(shù)據(jù)庫PubMed、Cochrane、Embase數(shù)據(jù)庫，以Pubmed 為例，檢索式為(Arthritis,Rheumatoid[Title/Abstract])OR (Rheumatoid arthritis[Title/Abstract])AND ("Physical Therapy Modalities"[Mesh])OR (RehabilitationPhysical Therapy Modalities[Title/Abstract])or Physical therapy[Title/Abstract])and ("Exercise"[Mesh])or (Exercise[Title/Abstract])or Physical Activit*[Title/Abstract])or Training*[Title/Abstract])or Nondrug therapy[Title/Abstract])。計(jì)算機(jī)檢索結(jié)合手工檢索相關(guān)文獻(xiàn)、專業(yè)資料，檢索年限均從2010年1月至2020年2月，文獻(xiàn)檢索語種限定為中、英文，初步篩選與運(yùn)動療法治療RA相關(guān)的臨床試驗(yàn)。ClinicalTrials.gov網(wǎng)站也被搜索以發(fā)現(xiàn)尚未發(fā)表的臨床研究。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型：隨機(jī)對照的臨床試驗(yàn)；②研究對象：診斷符合中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病學(xué)分會2010版類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診斷及治療指南中的RA診斷標(biāo)準(zhǔn)，或美國風(fēng)濕病學(xué)會1987年/歐洲風(fēng)濕病聯(lián)盟2017年提出的標(biāo)準(zhǔn)的RA患者；③干預(yù)措施：試驗(yàn)組使用運(yùn)動療法(包括有氧、抗阻運(yùn)動或綜合運(yùn)動方法)，對照組不使用運(yùn)動療法；④療效評價(jià)指標(biāo)：關(guān)節(jié)癥狀：關(guān)節(jié)壓痛計(jì)數(shù)(Tender joint count,TJC)、關(guān)節(jié)腫脹計(jì)數(shù)(Swollen joint count,SJC)和晨僵時間；疾病活動度綜合評估：血沉(Erythrocyte sedimentation rate,ESR)、28個關(guān)節(jié)疾病活動度評分(Disease activity score,DAS28)；雙手平均握力；健康狀況：健康評估問卷(Health assessment questionnaire,HAQ)、患者總體評估(Patients’ general assessment,PGA)。⑤排除標(biāo)準(zhǔn)：非RCT研究、綜述、回顧性研究；術(shù)后康復(fù)；患者年齡<18歲，或>80歲；以中文或英文以外的語言撰寫的文章；合并其他風(fēng)濕病(如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征等)。

1.3 文獻(xiàn)篩選及質(zhì)量評價(jià) 由兩位研究者共同制定檢索文獻(xiàn)的策略，獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)收集、閱讀文獻(xiàn)題目及摘要，進(jìn)行篩選，然后對篩選出的文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀，最終確定符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。使用Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評估表對納入的文獻(xiàn)資料進(jìn)行系統(tǒng)質(zhì)量評價(jià)，如意見不一致，通過討論解決。評價(jià)內(nèi)容包括：①隨機(jī)分配方法；②分配方案隱藏；③盲法；④結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；⑤選擇性報(bào)告研究結(jié)果；⑥其它偏倚來源。

1.4 資料提取 兩位研究者獨(dú)立對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行資料提取，填寫資料提取表格，并交叉核對。提取內(nèi)容包括：文獻(xiàn)的一般資料(如作者、樣本量、患者的年齡、病程、干預(yù)時間、頻率、干預(yù)方式)，以及相關(guān)療效評價(jià)指標(biāo)等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用Review Manager 5.2軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，用平均值和標(biāo)準(zhǔn)差的來記錄提取的數(shù)據(jù)。對納入文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，如果I2>50%，則判定存在較大異質(zhì)性，根據(jù)其來源做亞組分析或敏感性分析,分析異質(zhì)性來源，并采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析；如果I2≦50%，則判定存在較小的異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，對異質(zhì)性過大或無法合并的指標(biāo)采用描述性分析。區(qū)間估算采用 95%可信區(qū)間(95% CI)，當(dāng)P<0.05時認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。SMD在0.2～0.5之間表示影響較小，在0.5～0.8之間表示有中等影響，>0.8表示影響較大[5]。用森林圖展示Meta分析結(jié)果，用漏斗圖評估發(fā)表偏倚的可能性。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初步檢索獲得1125篇文獻(xiàn)，其中中文數(shù)據(jù)庫523篇(知網(wǎng)161篇、萬方197篇、維普61篇、CBM數(shù)據(jù)庫104篇)、外文數(shù)據(jù)庫763篇(Pubmed446篇、Cochrane201篇、Embase116篇)。根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)，通過閱讀標(biāo)題，初篩獲得中文文獻(xiàn)59篇、英文文獻(xiàn)160篇。排除重復(fù)文獻(xiàn),閱讀摘要，再次篩選出58篇。進(jìn)一步閱讀全文，最終納入8篇[7-13]，其中一篇涉及兩種運(yùn)動干預(yù)方式[11]，按兩組數(shù)據(jù)處理。文獻(xiàn)篩選流程見圖1，納入研究的基本特征見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評價(jià) 使用Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評估表進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)，結(jié)果顯示；納入研究均為隨機(jī)對照研究，6篇提到隨機(jī)數(shù)字表或計(jì)算機(jī)產(chǎn)生隨機(jī)序列[7,10-13]，2篇提及分配隱藏(使用不透明信封)[7,10]，2篇提及評估盲法[8,10]，由于干預(yù)方法無法隱藏，故均無單盲或雙盲。納入文獻(xiàn)總體質(zhì)量較高，產(chǎn)生方法學(xué)偏倚風(fēng)險(xiǎn)較低，見圖2，3。

圖2 方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)：綜述作者對每個包含研究的方法學(xué)質(zhì)量的判斷

圖3 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)結(jié)果圖

2.3 分析結(jié)果

2.3.1 療效分析 從納入文獻(xiàn)中提取數(shù)據(jù)顯示干預(yù)方法均為運(yùn)動療法，干預(yù)時間大部分為3周[10,12-13]，其余為4[10]、5[7]、6和12周[6，8]。運(yùn)動療法主要涉及有氧運(yùn)動和抗阻練習(xí)[6-13]。①關(guān)節(jié)癥狀(TJC、SJC和晨僵)：共4篇文獻(xiàn)提供了運(yùn)動干預(yù)后患者TJC、SJC評分，Meta分析結(jié)果顯示，TJC比較2組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-0.79,95%CI(-1.72，0.14)，I2=76%，P=0.10]；SJC比較2組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-0.74,95%CI(-1.02，-0.47)，I2=25%，P<0.00001]。共3篇文獻(xiàn)提供了運(yùn)動干預(yù)后患者的晨僵時間數(shù)據(jù)，干預(yù)組晨僵時間明顯縮短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-0.54，95%CI(-0.92，-0.16)，I2=51%，P<0.0001]。見圖4。②疾病活動度綜合評估(ESR、DAS28)：共4篇文獻(xiàn)提供了運(yùn)動干預(yù)后RA患者血沉的數(shù)據(jù)，Meta分析結(jié)果顯示活動組較對照組改善更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-0.26，95%CI(-0.50，-0.01)，I2=0%，P=0.04]。共6項(xiàng)研究報(bào)告了DAS28的改善情況，結(jié)果顯示運(yùn)動干預(yù)對RA患者疾病活動情況有積極影響[WMD=-0.45,95%CI(-0.81，-0.09)，I2=67%，P=0.02]。說明運(yùn)動療法能有效改善RA患者的疾病活動度，對緩解疾病進(jìn)展有積極影響。見圖5。③雙手平均握力：共4篇研究提供了運(yùn)動干預(yù)后RA患者雙手平均握力的數(shù)據(jù)，Meta分析結(jié)果顯示，與對照組相比，經(jīng)過運(yùn)動干預(yù)，RA患者的雙手平均握力明顯改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=0.38，95%CI(0.15，0.61)，I2=0%，P=0.001]，說明運(yùn)動干預(yù)能有效改善RA患者的手部功能。見圖6。④生活質(zhì)量(HAQ、PGA)：共6篇文獻(xiàn)提供運(yùn)動干預(yù)后患者HAQ評分，結(jié)果顯示，干預(yù)組較對照組更能改善HAQ評分[SMD=-0.51，95%CI(-0.72，-0.30)，I2=18%,P<0.0001]；共3篇文獻(xiàn)提供運(yùn)動干預(yù)后PGA評分，與對照組相比，運(yùn)動組PGA評分明顯降低[SMD=-2.43，95%CI(-1.19，-0.33)，I2=53%，P=0.0006]。見圖7。結(jié)果表明，運(yùn)動結(jié)合藥物治療能更有效改善RA患者的生活質(zhì)量。

圖4 運(yùn)動療法對RA患者關(guān)節(jié)癥狀比較的Meta分析

圖5 運(yùn)動療法對RA患者疾病活動度比較的Meta分析

圖6 運(yùn)動療法對RA患者雙手平均握力比較的Meta分析

圖7 運(yùn)動療法對RA患者生活質(zhì)量比較的Meta分析

2.3.2 偏倚評估 DAS28是評估RA疾病活動的綜合指標(biāo)，包括SJC和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及患者的一般健康狀況[1]。采用漏斗圖分析運(yùn)動干預(yù)后DAS28的結(jié)果是否存在偏倚，漏斗圖結(jié)果顯示散點(diǎn)大致呈對稱分布，且多位于頂端，故偏倚風(fēng)險(xiǎn)較小。見圖8。

圖8 納入研究的DAS28漏斗圖

3 討論

我們通過對相關(guān)RCT研究的Meta分析發(fā)現(xiàn)，結(jié)合運(yùn)動干預(yù)，試驗(yàn)組患者的SJC、晨僵時間、疾病活動、雙手握力、HAQ及PGA評分均優(yōu)于對照組，說明運(yùn)動有助于控制RA病情、減輕患者癥狀、改善功能和生活質(zhì)量；為其臨床應(yīng)用提供了循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

3.1 運(yùn)動療法治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的有效性 我們依據(jù)文獻(xiàn)的結(jié)局評價(jià)指標(biāo)選取TJC和SJC、晨僵時間、DAS28、雙手平均握力、PGA和HAQ作為療效評價(jià)指標(biāo)。其中，TJC和SJC反應(yīng)了RA患者關(guān)節(jié)疼痛和腫脹的嚴(yán)重程度，評分越高，說明關(guān)節(jié)癥狀越嚴(yán)重；晨僵是RA非常突出的癥狀，晨僵時間的長短與RA病情的活動程度呈正相關(guān)；ESR是反映疾病活動性的指標(biāo)，ESR越高說明疾病活動性越強(qiáng)。DAS28客觀評價(jià)RA活動性的綜合性指標(biāo)，是對疾病改善情況的評估，若DAS28>1.2說明治療反應(yīng)良好；由于RA主要累及近端指間關(guān)節(jié)和掌指關(guān)節(jié)，故選取雙手平均握力來體現(xiàn)功能狀況，握力越高，說明手功能越好。關(guān)于下肢功能的測量相關(guān)研究及結(jié)果較少，故沒有納入該結(jié)果，未來需進(jìn)一步研究。PGA和HAQ反映了疾病對健康狀況和日常生活的影響程度，得分越高，功能越差。本文通過對上述指標(biāo)進(jìn)行分析，闡明運(yùn)動療法能進(jìn)一步減輕癥狀、控制疾病活動、改善功能、提高生活質(zhì)量，此結(jié)果與國外兩項(xiàng)關(guān)于運(yùn)動療法治療RA的結(jié)果一致，一項(xiàng)關(guān)于有氧運(yùn)動治療RA的Meta分析顯示：有氧運(yùn)動可改善RA患者的生活質(zhì)量，HAQ評分和疼痛評分，且運(yùn)動對RA患者是安全的[5]。另一項(xiàng)RA患者進(jìn)行抗阻運(yùn)動療效的Meta分析結(jié)果顯示：阻力訓(xùn)練顯著提高肌力、降低HAQ評分和血沉[14]。近年來，運(yùn)動對風(fēng)濕性疾病的治療作用受到廣泛的關(guān)注，現(xiàn)被認(rèn)為是一種可以產(chǎn)生抗炎作用的主要刺激。運(yùn)動可以通過潛在的不同機(jī)制以劑量依賴性的方式誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)的降低[15]。運(yùn)動時局部產(chǎn)生的IGF-1和生長因子對肌肉收縮反應(yīng)起著關(guān)鍵作用。運(yùn)動的抗炎作用可能有助于降低血沉，改善關(guān)節(jié)腫脹和晨僵情況[14]。運(yùn)動還可降低C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)濃度，CRP被視為監(jiān)測慢性全身性炎癥和慢性疾病風(fēng)險(xiǎn)的指標(biāo)，CRP的降低可能與RA病情改善有關(guān)[16]。本文9項(xiàng)研究采取的運(yùn)動類型主要包括氧運(yùn)動、抗阻運(yùn)動和關(guān)節(jié)活動練習(xí)。根據(jù)美國運(yùn)動指南建議[17]，有氧和阻力訓(xùn)練可提高身體素質(zhì)和健康,柔韌性練習(xí)可以改善和保持關(guān)節(jié)的運(yùn)動范圍，綜合性運(yùn)動可以改善或保持身體功能，減少老年人跌倒的風(fēng)險(xiǎn)。有氧和抗阻運(yùn)動作為目前最主要的運(yùn)動治療類型已廣泛應(yīng)用于風(fēng)濕類疾病的康復(fù)[18]，其中，有氧運(yùn)動的主要作用是改善血液循環(huán)，增強(qiáng)代謝、提高心肺功能、調(diào)節(jié)情緒、改善內(nèi)源性疼痛調(diào)節(jié)系統(tǒng)[19]?？棺柽\(yùn)動的主要作用是提高骨骼肌代謝、改善肌肉形態(tài)、增強(qiáng)肌力和肌耐力，改善活動能力。關(guān)于運(yùn)動的類型、頻率、強(qiáng)度，高超等[20]對國內(nèi)外RA相關(guān)的研究進(jìn)行了總結(jié)分析：建議RA患者早期進(jìn)行有規(guī)律的運(yùn)動訓(xùn)練，運(yùn)動前應(yīng)充分評估，制定運(yùn)動計(jì)劃。有氧運(yùn)動強(qiáng)度≥55%最大心率，而抗阻運(yùn)動主張循序漸進(jìn)，由30%最大負(fù)荷逐漸增至80%。運(yùn)動頻率建議2～3次/周，如有不適應(yīng)減少或停止活動。

3.2 運(yùn)動療法治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的安全性 運(yùn)動療法也存在一些問題，運(yùn)動可能導(dǎo)致肌肉骨骼損傷和冠心病不良事件的發(fā)生，此次納入的研究中，有2項(xiàng)研究提到了不良事件[10]，該研究涉及水中運(yùn)動33人，陸地運(yùn)動33人及對照組34人，其中水上運(yùn)動有3人發(fā)生不良事件(9.1%)，陸地運(yùn)動14人發(fā)生不良事件(42.4%)，對照組33人發(fā)生不良事件(97.1%)。最主要的不良事件是疼痛或關(guān)節(jié)腫脹引起不適(陸地組8人，對照組21人)，最嚴(yán)重的不良事件是腦血管意外(1人)及死亡(1人)，但均為非運(yùn)動時間發(fā)生?？傮w評估不良事件發(fā)生率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此運(yùn)動可降低不良事件發(fā)生率。另一些研究發(fā)現(xiàn)，增加體力活動或進(jìn)行不同類型的運(yùn)動，即使是高強(qiáng)度運(yùn)動，對RA患者來說也是安全的，沒有研究報(bào)告有任何不良影響；相反，RA患者中久坐的生活方式會進(jìn)一步增加未來發(fā)展心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)[15]。雖然運(yùn)動產(chǎn)生積極作用的同時，也會帶來跌倒和骨折的可能，尤其是中老年人，但神經(jīng)肌肉功能改善也會降低跌倒和骨折的風(fēng)險(xiǎn)，對大多數(shù)人來說，鍛煉的好處遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于風(fēng)險(xiǎn)。熱身、降溫、柔韌性運(yùn)動以及運(yùn)動量和強(qiáng)度的逐漸增加可降低運(yùn)動期間發(fā)生心血管疾病和肌肉骨骼損傷的風(fēng)險(xiǎn)[17]，建議RA患者在專業(yè)人員指導(dǎo)下進(jìn)行運(yùn)動[14]。

3.3 局限性 本次Meta分析僅納入RCTs以獲得更高的有效性，然而，鑒于某些局限性，對本次Meta分析結(jié)果的解釋仍需謹(jǐn)慎：①納入研究數(shù)量較少，9項(xiàng)研究共納入547例患者，雖然經(jīng)過敏感性分析，得出本次研究結(jié)果較穩(wěn)定，但本治療方法的應(yīng)用難免會受到一定的限制；②部分研究沒有詳述隨機(jī)方法，或未對隨機(jī)分配方案進(jìn)行隱藏；③納入研究的運(yùn)動方法、強(qiáng)度、持續(xù)時間、療程均不一致；④存在發(fā)表偏倚；⑤由于沒有一致的定義，不良事件可能沒有徹底的報(bào)道[14]。

綜上所述，對于RA盡管我國醫(yī)生臨床上主要采用藥物治療，并不常推薦RA患者進(jìn)行有氧或抗阻運(yùn)動，但本次Meta分析結(jié)果表明，與對照組相比，運(yùn)動療法主要作為輔助手段，與藥物等配合使用治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎可以更快達(dá)到療效，改善患者的功能狀況和殘疾，緩解疾病進(jìn)展，具有可長期使用、副作用少的優(yōu)點(diǎn)，是安全有效的。因此，運(yùn)動療法可以成為治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的一種臨床治療選擇。但由于本系統(tǒng)評價(jià)受納入研究樣本數(shù)量較少以及各種偏倚風(fēng)險(xiǎn)影響，對運(yùn)動療法的臨床療效仍需進(jìn)一步開展嚴(yán)格設(shè)計(jì)的高質(zhì)量RCT，運(yùn)動的類型、最佳頻率、強(qiáng)度等也需要進(jìn)一步的試驗(yàn)確認(rèn)。同時需要更長時間的隨訪，以進(jìn)一步明確運(yùn)動療法治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的長期影響。