多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌致顱內(nèi)感染的治療及療效研究

張松，王凡

顱內(nèi)感染是顱腦外傷及顱腦手術(shù)的嚴(yán)重并發(fā)癥，尤其是隨著建筑、交通建設(shè)的快速發(fā)展，使顱腦外傷手術(shù)病例數(shù)顯著增加，隨之而來的就是顱內(nèi)感染[1]。鮑曼不動(dòng)桿菌是一種氧化酶陰性、非發(fā)酵革蘭陰性桿菌，是醫(yī)源性感染的主要條件致病菌[2]。由于鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)潮濕、高溫、化學(xué)消毒劑具備高度的抵抗力，粘附力強(qiáng)，可粘附在皮膚、呼吸道和醫(yī)療器械上；若定植位改變，廣譜抗生素大量使用以及機(jī)體抵抗力下降等，極易誘發(fā)ICU獲得性感染，病死率可高達(dá)52%[2-3]。目前，在神經(jīng)外科病房革蘭陰性菌感染中鮑曼不動(dòng)桿菌感染已上升至第3位，因鮑曼不動(dòng)桿菌導(dǎo)致的顱內(nèi)感染病死率達(dá)到33%～72%[4]。有研究[5]報(bào)道，多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌檢出率顯著增加，其對(duì)亞胺培南、美羅培南、碳青霉烯類等抗生素的耐藥性均超過60%。因此，多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌致顱內(nèi)感染的治療方法受到重點(diǎn)關(guān)注，并對(duì)臨床治療帶來極大挑戰(zhàn)。由于鮑曼不動(dòng)桿菌的耐藥性極其嚴(yán)重，可供選擇的治療藥物十分有限，加上血-腦屏障阻擋，諸多抗菌藥物難以到達(dá)腦脊液，故增加了治療難度[6]。貴州醫(yī)科大學(xué)附屬白云醫(yī)院2017年1月—2020年6月收治的20例多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌致顱內(nèi)感染患者，經(jīng)用替加環(huán)素聯(lián)合頭孢哌酮/舒巴坦治療取得良好的效果。本研究對(duì)20例患者的臨床資料進(jìn)行總結(jié)分析，探討多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌致顱內(nèi)感染的治療方法及療效；旨在為臨床治療及合理選擇藥物提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本組患者中，男13例，女7例；年齡18～65歲，平均年齡(43.68±3.69)歲；顱內(nèi)腫瘤3例，腦出血5例，腦梗死5例，顱腦損傷7例；單純開顱手術(shù)3例，開顱手術(shù)聯(lián)合腦室外引流8例，開顱手術(shù)聯(lián)合腰大池引流6例，單純腰大池引流1例，腦室外引流2例。臨床表現(xiàn)：昏迷14例，發(fā)熱(體溫≥38 ℃)12例，腦膜刺激征陽性20例。腰穿腦脊液檢查：淡黃色渾濁腦脊液14例，淡黃色膿性腦脊液6例；白細(xì)胞數(shù)(2 916～6 815)×106/L，平均(5 284.39±1 158.56)×106/L。病例資料的采用均經(jīng)患者同意。

1.2 方法

1.2.1 多重耐藥診斷標(biāo)準(zhǔn) (1)頭孢類抗生素；(2)碳青霉烯類抗生素；(3)氟喹諾酮類抗生素；(4)氨基糖苷類抗生素；(5)加酶抑制劑類；(6)多粘菌素；(7)替加環(huán)素。細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)，對(duì)上述7類抗生素，有≥3種抗生素耐藥，屬多重耐藥。

1.2.2 治療方法 患者入院后行常規(guī)腦室及腰大池引流，腦室或腰大池引流無菌維護(hù)；若腰大池引流不暢，實(shí)施腦室引流；腦室引流治療好轉(zhuǎn)后，盡快將腦室引流改為腰大池引流。抗感染治療：替加環(huán)素100 mg靜脈滴注，滴注時(shí)間≥30 min，q12 h；頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉(2∶1)3.0 g靜脈滴注，q8 h；替加環(huán)素5 mg腦室或鞘內(nèi)注射，q12 h。治療期間控制顱內(nèi)壓，維持腦灌注正常循環(huán)；根據(jù)患者的病情分別采用機(jī)械通氣、補(bǔ)液、擴(kuò)容，早期營養(yǎng)支持、神經(jīng)保護(hù)，控制血糖、血壓，預(yù)防深靜脈血栓治療。

1.2.3 病情觀察及療效、安全性評(píng)價(jià) (1)病情觀察，密切觀察患者治療前后病情變化，行腰穿腦脊液檢查(指標(biāo)包括白細(xì)胞數(shù)、多核細(xì)胞比、糖及蛋白質(zhì)含量)；停用抗感染治療2個(gè)月后對(duì)患者進(jìn)行隨訪復(fù)查。(2)臨床療效評(píng)價(jià)，參照《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》的標(biāo)準(zhǔn)[7]進(jìn)行評(píng)價(jià)，痊愈：發(fā)熱、神志昏迷癥狀消失，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢查正常，腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)為陰性；顯效：發(fā)熱、神志昏迷癥狀好轉(zhuǎn)，上述4項(xiàng)指標(biāo)有1項(xiàng)未恢復(fù)正常；有效：發(fā)熱、神志昏迷癥狀減輕，有2項(xiàng)以上指標(biāo)未恢復(fù)正常；無效，病情未好轉(zhuǎn)或加重。(3)藥物治療安全性評(píng)價(jià)，治療期間觀察患者有無出現(xiàn)不良反應(yīng)(白細(xì)胞減少、腹瀉、抽搐、過敏等)；檢測(cè)血、尿常規(guī)和肝腎功能。

1.2.4 血清炎癥因子水平檢測(cè) 患者于治療前、治療1周后采集靜脈血5 mL，離心10 min(3 500 r/min)后，用自動(dòng)免疫比濁法檢測(cè)C反應(yīng)蛋白(C-reactive,CRP)、降鈣素原(procalcitonin,PCT)水平；用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)人S-100b蛋白、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)水平。所有檢測(cè)試劑由深圳邁瑞股份有限公司提供。

2 結(jié) 果

2.1 治療效果 本組20例患者經(jīng)替加環(huán)素聯(lián)合頭孢哌酮/舒巴坦抗感染治療12～42 d，意識(shí)狀況及體溫逐漸恢復(fù)正常；腰穿腦脊液的顏色由深黃色逐漸變?yōu)橥该鳠o色；多次腦脊液培養(yǎng)陰性，腦脊液常規(guī)、生化檢查結(jié)果逐漸好轉(zhuǎn)。抗感染治療6周后，腦脊液細(xì)胞、生化指標(biāo)均正常，細(xì)菌培養(yǎng)均為陰性。臨床療效：痊愈16例，顯效4例，總有效率為100%。患者出院時(shí)均無發(fā)熱、頭痛、嘔吐，亦無其他異常表現(xiàn)。停用抗感染治療2個(gè)月后，隨訪復(fù)查患者均未出現(xiàn)再次感染表現(xiàn)。

2.2 治療前后的腦脊液指標(biāo)比較 見表1。本組患者抗感染治療1周后，腦脊液白細(xì)胞數(shù)、多核細(xì)胞比和蛋白質(zhì)含量均明顯低于治療前，糖含量明顯高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.001)。

表1 治療前后的腦脊液指標(biāo)比較

2.3 治療前后的血炎癥因子表達(dá)水平比較 見表2。本組患者治療1周后的血CRP、PCT、S-100b蛋白、TNF-α表達(dá)水平均明顯低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01～0.001)。

表2 治療前后的血炎癥因子表達(dá)水平比較

2.4 治療的安全性 患者治療期間均未出現(xiàn)白細(xì)胞減少、腹瀉、抽搐、過敏等不良反應(yīng)，血、尿常規(guī)和肝腎功能均無異常。

3 討 論

3.1 鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥現(xiàn)狀 顱內(nèi)感染是神經(jīng)外科手術(shù)患者常見且嚴(yán)重的并發(fā)癥，發(fā)生率占1.0%～10.0%，其致殘率和病死率極高[8]。因神經(jīng)外科手術(shù)操作可能會(huì)損壞血-腦屏障，加之患者術(shù)后免疫力下降等，故增加了術(shù)后顱內(nèi)感染發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。既往術(shù)后顱內(nèi)感染主要是革蘭陽性球菌；近年來，革蘭陰性桿菌的感染率明顯升高。其中鮑曼不動(dòng)桿菌是一種非發(fā)酵革蘭陰性桿菌，其所致顱內(nèi)感染的病死率高達(dá)80.0%，預(yù)后極差[9]。鮑曼不動(dòng)桿菌廣泛存在醫(yī)院環(huán)境及健康人群，具備高度的粘附力、抵抗力以及消毒不敏感等特征，使其在干燥物體表面也能存活25 d～6個(gè)月。邵嵐等[10]研究顯示，院內(nèi)感染的細(xì)菌以革蘭陰性菌為主，多重耐藥菌中占比最高的為鮑曼不動(dòng)桿菌(占73.91%)。黃艷等[11]研究顯示，鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)多種抗生素呈明顯耐藥，在Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ階段，鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)頭孢哌酮/舒巴坦的耐藥率分別為26.00%、15.08%、25.73%，亞胺培南的耐藥率分別為27.18%、84.01%、83.04%，美羅培南的耐藥率分別為51.52%、83.49%、77.62%。在Ⅲ階段，左氧氟沙星的耐藥率為60.86%，哌拉西林/他唑巴坦、環(huán)丙沙星、頭孢他啶及頭孢曲松的耐藥率均超過80%。高建國等[12]研究報(bào)道，鮑曼不動(dòng)桿菌顱內(nèi)感染患者的預(yù)后不良率為58.0%，其中多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌占89.01%，美羅培南敏感率僅為 9.09%。以上的研究結(jié)果表明，鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)多種抗生素有極強(qiáng)的耐藥性，呈明顯耐藥，臨床治療較困難。

3.2 替加環(huán)素聯(lián)合頭孢哌酮/舒巴坦對(duì)多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌的療效 本研究20例患者經(jīng)替加環(huán)素聯(lián)合頭孢哌酮/舒巴坦抗感染治療12～42 d；治療后的總有效率為100%，患者的意識(shí)狀況和體溫逐漸恢復(fù)正常；腰穿腦脊液檢查示白細(xì)胞數(shù)和蛋白、糖含量正常，細(xì)菌培養(yǎng)陰性。而且患者治療期間未出現(xiàn)白細(xì)胞減少、腹瀉、抽搐、過敏等不良反應(yīng)，肝腎功能及血、尿常規(guī)無異常。本研究結(jié)果表明，替加環(huán)素聯(lián)合頭孢哌酮/舒巴坦抗感染治療，對(duì)多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌致顱內(nèi)感染的療效顯著。頭孢哌酮/舒巴坦作為一種復(fù)藥制劑，由頭孢哌酮與舒巴坦組成。頭孢哌酮是一種廣譜青霉素類抗生素，作為β-內(nèi)酰胺類藥物，通過結(jié)合細(xì)菌青霉素結(jié)合蛋白，改變細(xì)菌通透性，阻斷細(xì)胞壁成分肽聚糖的合成途徑，抑制細(xì)菌生長或細(xì)胞壁修復(fù)過程，促使細(xì)菌自溶，導(dǎo)致細(xì)菌凋亡[13]。頭孢哌酮的抗菌效果較好，但對(duì)β-內(nèi)酰胺酶抑制的穩(wěn)定性較差。舒巴坦是一種β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，對(duì)多數(shù)革蘭陰性桿菌、不動(dòng)桿菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶起到不可逆性抑制作用，且舒巴坦能保護(hù)頭孢哌酮不被裂解，使頭孢哌酮能夠發(fā)揮顯著的抗菌活性[14]。同時(shí)碳霉素分子小、滲透性強(qiáng)，與血漿蛋白的結(jié)合率不足5%，通過透過血-腦屏障，其血藥濃度超過50.0%；并且藥物結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、耐酶，能夠破壞細(xì)菌的細(xì)胞壁，促使頭孢哌酮/舒巴坦順利進(jìn)入細(xì)胞靶位，以此發(fā)揮顯著的抗菌作用[15]。增加頭孢哌酮/舒巴坦的治療劑量是治療耐藥菌感染的主要方法。但頭孢哌酮/舒巴坦對(duì)血-腦屏障的通透性差，而細(xì)菌代謝使顱內(nèi)酸性代謝產(chǎn)物增多，可增加血/腦脊液pH梯度，增強(qiáng)頭孢哌酮/舒巴坦透過血-腦屏障的能力。替加環(huán)素是一種四環(huán)素類藥物，結(jié)構(gòu)與四環(huán)素類似，屬于米諾環(huán)素的衍生物，對(duì)多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌等具有高度的抗菌活性；其抗菌機(jī)制為通過阻止細(xì)菌蛋白質(zhì)合成過程中的氨基酰-tRNA進(jìn)入核糖體A位，起到顯著的抗菌作用；且對(duì)多數(shù)耐碳青霉烯類鮑曼不動(dòng)桿菌有較高的抗菌活性[16]。

3.3 替加環(huán)素聯(lián)合頭孢哌酮/舒巴坦對(duì)炎癥反應(yīng)的影響 多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌致顱內(nèi)感染后，出現(xiàn)腦脊液中白細(xì)胞數(shù)升高(主要為多形核白細(xì)胞)，蛋白含量明顯增高(>1.0 g/L)，葡萄糖含量明顯降低(<2.0 mmol/L)，病情嚴(yán)重者甚至?xí)陀?.5 mmol/L。根據(jù)腦脊液微生物分離結(jié)果，能夠預(yù)示病情變化，可為疾病早期診治提供指導(dǎo)意義[17]。血炎癥因子水平可以充分反映顱內(nèi)感染的嚴(yán)重程度，其中CRP、PCT、TNF-α是反映機(jī)體炎癥反應(yīng)的重要指標(biāo)。CRP為急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，機(jī)體感染4～6 h就能迅速升高，且在感染36 h后達(dá)到炎癥反應(yīng)的高峰值。PCT在正常生理狀況下含量極低，而在細(xì)菌感染后其水平迅速升高，是診斷細(xì)菌感染的重要指標(biāo)。TNF-α是一種多肽細(xì)胞因子，由細(xì)菌毒素、炎癥刺激物促進(jìn)巨噬細(xì)胞或單核細(xì)胞所產(chǎn)生；故感染后釋放大量的炎癥介質(zhì)促使其水平升高。S-100b蛋白廣泛存在神經(jīng)系統(tǒng)，能準(zhǔn)確反映神經(jīng)系統(tǒng)受損及修復(fù)過程；其表達(dá)水平越高，反映中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害越嚴(yán)重。本研究患者治療1周后，腦脊液的白細(xì)胞數(shù)、多核細(xì)胞比、蛋白質(zhì)含量明顯低于治療前，糖含量明顯高于治療前，血CRP、PCT、S-100b蛋白、TNF-α表達(dá)水平亦明顯低于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01～0.001)。本研究結(jié)果表明，多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌致顱內(nèi)感染患者的炎癥因子表達(dá)水平明顯增高；采用替加環(huán)素聯(lián)合頭孢哌酮/舒巴坦抗感染治療，可促使腦脊液細(xì)胞、生化指標(biāo)恢復(fù)正常，明顯減輕炎癥反應(yīng)。

3.4 多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌致顱內(nèi)感染的治療經(jīng)驗(yàn) 多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌的耐藥機(jī)制復(fù)雜，可能是鮑曼不動(dòng)桿菌能夠產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶、氨基糖苷類修飾酶，故對(duì)多種氨基糖苷類藥物有極高的耐藥性[18]。并且鮑曼不動(dòng)桿菌可改變藥物作用靶點(diǎn)，如改變青霉素結(jié)合蛋白、拓?fù)洚悩?gòu)酶等靶點(diǎn)，使其對(duì)氟喹諾酮類、β-內(nèi)酰胺類抗生素產(chǎn)生極大的耐藥性[19]。鮑曼不動(dòng)桿菌還含有豐富的外排泵基因，作用底物廣泛，加之外膜通透性降低，外膜孔蛋白基因減少、異變或缺失，產(chǎn)生碳青霉烯類抗生素(Carbapenems)的藥物耐藥性[20]。此外，鮑曼不動(dòng)桿菌具備整合子耐藥機(jī)制，耐藥體系廣泛且較強(qiáng)，對(duì)多種藥物產(chǎn)生耐藥性；甚至出現(xiàn)泛耐藥菌株。因此，臨床對(duì)多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌致顱內(nèi)感染的治療越來越困難；采用抗生素聯(lián)合治療可起到協(xié)同作用，是較為優(yōu)化的治療方案。本研究的結(jié)果表明，替加環(huán)素聯(lián)合頭孢哌酮/舒巴坦對(duì)多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌致顱內(nèi)感染有顯著療效，能夠減輕患者的炎癥反應(yīng)，促使腦脊液細(xì)胞、生化指標(biāo)恢復(fù)正常。臨床治療時(shí)，需要行藥敏試驗(yàn)證實(shí)藥物作用，并結(jié)合患者年齡、肝腎功能，考慮聯(lián)合應(yīng)用米諾環(huán)素與β內(nèi)酰胺類抗生素等藥物。另外，本研究采用腦室或鞘內(nèi)注射替加環(huán)素，使藥物直接作用于顱內(nèi)感染部位，故能增加臨床效果。因此在治療多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌致顱內(nèi)感染時(shí)，應(yīng)選擇敏感性高、易透過血-腦屏障的抗菌藥物，優(yōu)化聯(lián)合治療方案，必要時(shí)選擇腦室或鞘內(nèi)注射治療，以提高療效。

綜上所述，多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌致顱內(nèi)感染病情危重、耐藥性高，危重患者的死亡率極高，使用替加環(huán)素聯(lián)合頭孢哌酮/舒巴坦治療的效果顯著，未見明顯不良反應(yīng)，可作為一種較優(yōu)的治療方案。因替加環(huán)素治療顱內(nèi)感染，尤其是鞘內(nèi)注射治療的報(bào)道文獻(xiàn)較少；故本研究的治療方案對(duì)耐藥性鮑曼不動(dòng)桿菌顱內(nèi)感染治療有一定的臨床借鑒意義，并提供參考依據(jù)。