急性前循環大血管閉塞缺血性腦卒中直接機械取栓的療效分析

董洋，邵君飛，黃維一，孫駿，王楓，戴征

腦卒中是中國居民死亡的首位原因，急性缺血性腦卒中(acute ischemic stroke,AIS)約占腦卒中的70%[1]。前循環大血管閉塞(anterior circulation large vessel occlusion，aLVO)是頸內動脈系統急性閉塞引起的缺血性腦卒中，具有發病急、進展迅速、預后不良等特點；其治療的關鍵是快速開通閉塞的血管、恢復血流灌注、及時挽救腦組織缺血性半暗帶。在一項納入5個研究結果的HERMES薈萃分析表明，血管內治療可以為前循環大血管急性閉塞患者帶來顯著的臨床獲益[2]。目前，靜脈溶栓在前循環大血管急性閉塞中的作用是臨床醫生最關心的問題之一；靜脈溶栓的缺點在于對大血管閉塞開通率低、增加栓子移位及腦出血等風險[3-4]。既往的回顧性研究表明，與直接機械取栓相比，靜脈溶栓聯合機械取栓并沒有顯示出更好的臨床預后[5-7]。因此，血管內治療在前循環大血管閉塞的治療中可能起了主要作用。然而，目前關于直接機械取栓治療前循環大血管閉塞所致的急性缺血性腦卒中(acute ischemic stroke with anterior circulation large vessel occlusion,aLVO-AIS)的研究報道較少。為此，本研究對無錫市人民醫院卒中中心2018年7月—2020年9月收治的59例前循環大血管急性閉塞患者，在發病4.5 h內隨機采用直接機械取栓或靜脈溶栓聯合機械取栓的治療，觀察患者的血管開通率和預后及癥狀性顱內出血及死亡比率；旨在探討直接機械取栓治療前循環大血管急性閉塞的療效與安全性，為臨床治療提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本組59例患者中男39例(66.1%)，女20例(33.9%)；年齡52～71歲，中位年齡64歲；美國國立衛生研究院卒中量表(National Institutes of Health stroke scale，NIHSS)評分13～19分，中位數17分；發病時間120～240 min，中位數為195 min。患者隨機分為機械取栓組(直接取栓組，29例)和靜脈溶栓+機械取栓組(橋接治療組，30例)。

1.2 納入和排除標準 納入標準：(1)年齡≥18歲；(2)NIHSS評分≥6分；(3)術前CTA檢查證實存在前循環大血管閉塞(頸內動脈、大腦中動脈M1、M2段)，CT檢查排除顱內出血，CT灌注成像(CT perfusion，CTP)計算腦組織梗死核心及半暗帶體積；(4)發病時間在4.5 h內；(5)獲得患者或其家屬的知情同意，簽署靜脈溶栓及血管內治療的知情同意書。排除標準：(1)參照中國急性缺血性腦卒中診治指南2018，存在靜脈溶栓禁忌證[8]；(2)術前Alberta卒中項目早期CT評分(APECTS)<6分；(3)既往存在卒中史，術前改良Rankin量表(modified Rankin scale，mRS)評分>2分。本研究獲得無錫市人民醫院科研倫理委員會批準(批件編號：KY21016)。

1.3 方法

1.3.1 靜脈溶栓治療 橋接治療組患者按照指南推薦，使用重組組織型纖溶酶原激活劑(recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA)阿替普酶0.9 mg/kg(最大劑量90 mg)，其中10%在最初1 min內靜脈注射，其余90%持續靜脈滴注1 h，進行靜脈溶栓[8]。

1.3.2 機械取栓 直接取栓組患者直接進行機械取栓，橋接治療組患者在靜脈溶栓同時進行機械取栓治療。使用SolitaireFR支架(Medtronic公司，美國)與Navien導管(Medtronic公司，美國)相結合的Solumbra技術進行血管內機械取栓[9-11]。Solumbra技術是指將導引導管、中間導管、微導管及可回收支架組成取栓裝置，融合了支架取栓與接觸抽吸技術。根據患者具體情況采用全身麻醉或局麻加鎮靜；常規穿刺右側股動脈，放置8F股動脈鞘管；根據臨床癥狀及術前CTA提示，將8F導引導管(Cordis公司，美國)置入病變側的頸內動脈近端，進行腦血管造影，并評估其代償血管情況。隨后將5F Navien中間導管、Rebar 27微導管(Medtronic公司，美國)在微導絲Traxcess(MicroVention公司，美國)的引導下，采用同軸技術將中間導管置入閉塞血管近端，微導管穿過閉塞部位，通過微導管注入造影劑，確定微導管位于遠端血管的真腔內。根據血管內徑選擇SolitaireFR支架(頸內動脈選擇6 mm×30mm，大腦中動脈選擇4 mm×20mm)，打開SolitaireFR支架，經導引導管造影；確定閉塞血管前向血流恢復后，保持支架在打開狀態3～5 min。隨后將近端的Navien導管向前推至栓子近端，在回撤支架的同時，繼續推進Navien導管，將支架及血栓回收至中間導管內，將中間導管、微導管、SolitaireFR支架一并撤回；同時，使用60 mL注射器抽吸中間導管和導引導管，以保持取栓系統內血液逆流，在取栓裝置撤出體外后，繼續抽吸約50 mL血液。患者術后在重癥監護病房進行治療，監測血壓、生命體征及神經功能狀況；血管成功開通者，術后血壓控制在140/90 mmHg以下[12]。

1.3.3 資料收集 收集患者的性別、年齡、基礎疾病、危險因素、基線血壓、術前mRS評分、NIHSS評分、影像學檢查結果(包括頭顱CT、CTA、CTP、DSA)、發病至入院時間、入院至CT檢查時間、入院至股動脈穿刺時間及股動脈穿刺至血管開通時間。

1.3.4 術后觀察及療效、安全性評價 患者于術后即刻復查頭顱CT，術后24 h復查頭顱CTA，術后7 d復查CTP(圖1)。(1)療效評價指標：用mRS評分評判療效，術后90 d的mRS評分0～2分為預后良好；用改良腦梗死溶栓量表(modified thrombolysis in cerebral ischemia scale，mTICI)分級評價血管再通程度，mTICI 2b～3級為血管開通成功。(2)安全性評判指標：以術后顱內出血發生率和術后90 d內的死亡率作為安全性指標；顱內出血分為無癥狀性顱內出血(asymptomatic intracranial hemorrhage，aICH)和癥狀性顱內出血(symptomatic intracranial hemorrhage，sICH)；根據海德堡出血分級，術后48 h內腦出血導致神經功能惡化、NIHSS評分增加≥4分的顱內出血定義為sICH[13]。術后1周采用F-STROKE軟件(腦璽智能科技有限公司，上海)計算CTP顯示的腦梗死體積。

2 結 果

2.1 直接取栓組與橋接治療組患者的相關資料比較 兩組患者的性別、年齡、術前NIHSS評分、既往病史、血管閉塞部位及側別、麻醉方式，以及發病至入院時間、入院至股動脈穿刺時間、穿刺至血管開通時間比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)。見表1。

表1 直接取栓組與橋接治療組患者的相關資料(例，%)

2.2 兩組患者的療效比較 兩組患者血管內機械取栓的過程均順利。直接取栓組患者治療后血管開通成功的患者為26例(89.7%)，術后90 d神經功能獨立的患者為12例(41.4%)；橋接治療組患者則分別為27例(90.0%)和13例(43.3%)。兩組患者的血管開通率和術后90 d預后良好率的差異無統計學意義(均P>0.05)。見圖1、表2。

A：術前頭顱CT示右側大腦中動脈高密度；B：術前CTA示右側大腦中動脈M1段閉塞；C：術前CTP示CBV無明顯變化，CBF明顯下降，MTT、TTP明顯延長，右側顳頂枕葉灌注減低；D：術中取栓前DSA示右側大腦中動脈M1段遠端閉塞；E：微導管造影明確遠端血管及閉塞范圍；F：打開支架后造影示血管開通，回撤支架；G：撤出取栓裝置后造影示血流灌注為mTICI 3級；H：術后1周MRA示右側大腦中動脈顯影良好

2.3 兩組患者的安全性比較 見表2。兩組患者的圍術期顱內出血率(aICH，sICH)、異位栓塞率、遠端血管栓塞率和腦梗死體積、術后90 d死亡率比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)。兩組患者中均無發生手術操作相關嚴重并發癥，如血管破裂、夾層、穿刺處出血的患者。

表2 兩組患者的療效和安全性比較(例，%)

3 討 論

MR CLEAN等臨床研究證實了aLVO-AIS血管內治療的良好預后[14-15]。盡管當前國內外指南建議采用靜脈溶栓聯合機械取栓治療aLVO-AIS[12,16]，但是由于靜脈溶栓可導致顱內出血風險增加、住院時間延長、栓子移位等，其在aLVO-AIS中的作用存在爭議[3,17-19]。Pienim?ki等的臨床研究顯示，直接取栓組與橋接治療組患者在術后90 d mRS 0～2分的比例無明顯差異(69%vs67%,P=0.868)；但是進一步分析表明，直接取栓組患者的神經功能恢復比橋接治療組患者更好(mRS 0～1分比例60%vs38%,P=0.021)，而橋接治療組患者的死亡率相對更高(mRS 6分比例16%vs6%,P=0.134)[20]。然而，這些研究存在的主要缺陷是直接取栓組納入的病例存在靜脈溶栓禁忌證，以及從發病到血管內機械取栓的時間比橋接治療組患者長[21]。靜脈溶栓在aLVO-AIS中的作用還需要前瞻性的隨機對照試驗(randomized controlled trial,RCT)研究來驗證。在DIRECT-MT研究中[22]，共納入發病時間在4.5 h內的656例患者，按照1∶1隨機分配至單獨機械取栓組和rt-PA靜脈溶栓聯合機械取栓組(聯合治療組)，單獨機械取栓組327例，聯合治療組329例，兩組患者的成功再灌注、術后90 d預后良好率及死亡率的差異均無統計學意義；基于20%的可信界值，單獨機械取栓患者的術后90 d臨床預后并不比聯合治療組患者差(95%可信區間0.81～1.40，P=0.04)。該研究結果顯示，對于發病時間在4.5 h內符合靜脈溶栓的aLVO-AIS患者，直接機械取栓的效果并不劣于靜脈溶栓聯合機械取栓；為優化aLVO-AIS的治療流程、跳過靜脈溶栓直接進行血管內治療提供了有力的臨床證據。近期Zi等在JAMA上發表的DEVT研究也證實了直接機械取栓患者的臨床預后不劣于rt-PA靜脈溶栓聯合機械取栓患者[23]。本研究的結果顯示，在發病4.5 h內的前循環大血管急性閉塞患者中，直接機械取栓患者與橋接治療患者的血管開通率、90 d臨床預后良好率及顱內出血率、死亡率的差異均無統計學意義(均P>0.05)；與DIRECT-MT和DEVT研究結果一致，提示直接機械取栓可作為aLVO-AIS的備選治療方案。

靜脈溶栓對顱內大血管閉塞的開通效果是有限的，在DIRECT-MT研究中，盡管在血管內治療前，橋接治療組患者的血管開通率偏高(7.0%vs2.4%，OR=0.33, 95%置信區間0.14～0.74)，但差異無統計學意義；術后總體血管再通率也無明顯差異(84.5%vs79.4%,OR=0.70, 95%置信區間0.47～1.06)；術后5～7 d，直接機械取栓組與橋接治療組患者的腦梗死體積中位數分別為36.3 mL(9.8～114.8 mL)和36.7 mL(9.6～99.2 mL)。本研究直接取栓組與橋接治療組患者術后即刻DSA和術后24 h CTA上閉塞血管血流恢復至mTICI 2b級和3級的比率無明顯差異，術后1周CTP上的腦梗死體積亦無明顯差異(均P>0.05)。

血管內治療前的靜脈溶栓治療可引起栓子碎裂、向血管遠端移位[24]。Ren等報道，橋接治療組患者的栓子移位率明顯高于直接取栓組患者(18.7%vs3.8%,P=0.001)，碎裂的栓子進入遠端血管，進而導致取栓裝置無法到達細小的分支血管[25]。為了達到更有效的血管開通，與直接取栓組相比，橋接治療組患者需要更多的補救性措施：取栓次數增多(中位數2vs1,P=0.008)、更換第二枚支架頻繁(16.2%vs7.9%,P=0.004)。主要由于橋接治療組患者在術前(14.6%vs5.1%,P=0.004)及圍術期(16.2%vs6.8%,P=0.008)的血栓碎裂比例更高[26]。本研究兩組患者中均有2例血栓碎裂導致遠端血管栓塞的患者，兩組的差異無統計學意義(P=1.000)。

癥狀性顱內出血是aLVO-AIS圍術期的嚴重并發癥，與預后不良和死亡率密切相關[27]。在機械取栓前進行靜脈溶栓是否會增加癥狀性顱內出血的發生率尚有爭議。既往有回顧性研究認為rt-PA靜脈溶栓增加了顱內出血的風險[4]。然而，DIRECT-MT研究結果顯示，直接取栓組與橋接治療組患者的無癥狀性顱內出血(33.3%vs36.2%，P=0.45)及癥狀性顱內出血(4.3%vs6.1%，P=0.30)發生率的差異均無統計學意義[22]。本研究兩組患者的癥狀性顱內出血(6.90%vs10.0%,P=1.000)和aICH(24.1%vs36.7%,P=0.296)發生率的差異無統計學意義；但橋接治療組患者的aICH發生率相對較高。Hao等研究表明，在亞洲人群中，經血管內治療的急性腦卒中患者術后90 d隨訪顯示，與未發生顱內出血的患者相比，發生aICH患者的預后更差(mRS 0～1分：19.8%vs37.9%,P<0.001；mRS 0～2分：43.9%vs56.1%,P=0.006)[28]。本研究橋接治療組患者的aICH發生率高，可能影響其術后90 d神經功能的恢復。

對于急性腦卒中的治療，首要目標是快速開通閉塞的血管，院內延誤是增加入院至穿刺時間(door to puncture time，DPT)的重要環節[29]。Bourcier等對頸內動脈末端急性閉塞患者的研究顯示，與直接機械取栓相比，靜脈溶栓明顯延遲了股動脈穿刺的時間(中位時間75 minvs97 min,P=0.007)，并增加了顱內出血的發生率(27%vs44%,P=0.05)[19]。本研究結果顯示，直接機械取栓組患者進行股動脈穿刺的時間比橋接治療組患者提早了約30 min(中位時間60 minvs92.5 min,P<0.001)。這主要是由于直接機械取栓簡化了治療流程，減少獲取知情同意、配藥等環節上的時間延誤；從而縮短了腦卒中患者的DPT時間[30]。本研究結果表明，直接機械取栓組與橋接治療組患者的首次血管開通率、取栓次數及術中血管開通時間均無明顯差異(均P>0.05)；血管內治療前的靜脈溶栓并沒有提高機械取栓的首次血管再通率、減少取栓次數及加快缺血腦組織的血流灌注。

本研究兩組患者的療效無明顯差異，但因病例數較少，且為單中心臨床試驗，可能會導致結果偏倚。另外，術中采用注射器抽吸導引導管的穩定性可能較負壓抽吸泵差，可能會影響血管開通率和取栓效率。

綜上所述，本研究結果表明，發病在4.5 h內的急性前循環大血管閉塞患者直接機械取栓與靜脈溶栓聯合機械取栓的臨床療效及安全性相似；直接機械取栓可作為發病4.5 h內aLVO-AIS患者的有效治療方法。但目前，國內外的臨床研究尚未對此取得一致的結論，仍需要更多的臨床試驗來證實術前靜脈溶栓在血管內治療aLVO-AIS中的作用。