起源于額間溝的癲癇發作—對額葉癲癇癥狀學分組體系的補充

董曉立，李愷煇，郭強，費凌霞，胡湘蜀，李花，郭靜，趙黎明，金洋，張佩琪

額葉癲癇約占大腦皮層局灶性癲癇的30%，發病率僅次于顳葉癲癇[1]。額葉癲癇的癥狀表現多種多樣，致癇網絡復雜多變；因此，額葉癲癇致癇灶術前定位很困難，而起源于前額葉的癲癇發作尤其如此[2-3]。額間溝(intermediate Imfs，Imfs)位于額中回前部，向前延伸至額極；額間溝局灶性皮質發育不良(focal cortical dysplasia，FCD)所致癲癇臨床較為少見。為此，本研究對廣東三九腦科醫院2016年5月—2019年9月收治的5例額間溝FCD致癲癇患者的發作癥狀學、視頻腦電圖(video electroencephalogram，V-EEG)、立體定向腦電圖(stereotactic electroencephalogram，SEEG)、術后隨訪等資料進行回顧分析，以提高對額間溝起源癲癇的認識水平，并對Chauvel額葉癲癇癥狀學分組體系進行補充。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本組患者中男4例，女1例；起病年齡2～7歲，平均起病年齡4.4歲；病程14～27年，中位數為14年；3例患者的致癇灶為右側額間溝，2例患者為左側額間溝；均已行手術治療(表1)。由3名及以上多年從事癲癇專科診治的癲癇中心主任、副主任或主治醫師根據患者的病史、臨床表現、V-EEG、癥狀學在 Ⅰ 期評估時做出定位診斷，致癇灶明確的患者行病灶或致癇灶切除術；但根據 Ⅰ 期評估致癇灶難以定位的患者，進一步行一側或雙側半球電極植入術，經SEEG證實致癇灶為左側或右側額間溝后，行射頻熱凝毀損術或致癇灶切除術。

表1 本組5例患者的臨床資料

1.2 方法

1.2.1 Ⅰ期評估 詳細詢問并記錄患者的臨床資料。5例患者均行V-EEG或長程視頻腦電圖監測(清晰記錄患者慣常發作3次以上)、頭部MRI薄層掃描、正電子發射斷層顯像術(positron emission tomography，PET-CT)檢查；對判斷致癇區在語言優勢半球的患者，酌情行Wada試驗或語言fMRI定位Broca區。V-EEG檢查采用日本光電32通道數字化V-EEG系統，按國際10-20系統放置頭皮電極；V-EEG至少監測48 h，記錄3次及以上發作，視頻與腦電同步數字信號儲存于計算機硬盤中，事后回放分析。經癲癇中心多學科團隊討論分析，對于致癇灶明確且遠離腦功能區的患者，直接行手術切除；對于致癇區域不能確認或存在電-臨床表現與病灶不相符，或考慮致癇灶位于重要功能區需行射頻熱凝術的患者，建議進一步行SEEG電極植入。由癲癇中心多學科團隊討論，提出致癇灶或致癇網絡假設及需要鑒別的致癇區域，確定SEEG的覆蓋范圍并設計電極方案，再經癲癇中心多學科團隊討論修定SEEG方案。本組患者均懷疑致癇區在額葉，顱內電極均有穿過一側或兩側額間溝。

1.2.2 Ⅱ期評估 對于 Ⅰ 期評估后，需要行SEEG電極植入的患者，經癲癇中心神經外科立體定向機器人輔助系統引導下植入SEEG電極[4]，之后行顱內腦電圖長程監測，記錄間歇期及發作期的腦電圖表現。由癲癇中心多學科團隊討論，分析患者間歇期、發作期的SEEG，結合頭部MRI病灶、PET-CT低代謝區、運動和語言功能評估等結果，必要時結合皮層電刺激輔助致癇區、語言功能區確定，明確致癇灶，確定熱凝毀損方案，或設計切除方案，完成 Ⅱ 期評估。

1.2.3 射頻熱凝術及病灶切除術 經Ⅰ期評估致癇灶明確或經濟條件有限的患者，進一步行病灶+致癇灶切除術。對于病灶難以確認者行SEEG，經癲癇中心學科團隊討論分析確定致癇灶為左側或右側額間溝后，再行顱內電極射頻熱凝術或病灶+致癇灶切除術。

1.2.4 術后療效評定 術后對患者進行持續隨訪，了解并記錄患者癲癇發作的頻率、表現及術后并發癥。術后癲癇控制效果采用Engel分級法進行評定。

2 結 果

2.1 手術療效 本組患者中，3例患者的致癇灶為右側額間溝，2例患者為左側額間溝；3例患者行SEEG電極植入確認一側額間溝為致癇灶；1例患者行射頻熱凝毀損術，4例患者行致癇灶切除術。5例患者術后隨訪14～45個月，療效均達為Engel Ⅰa級。

2.2 解剖-電-臨床關聯分析 本組患者中，出現恐懼表情2例、復雜運動2例、雙側強直5例、植物神經癥狀2例。其中病例1、3、4患者的運動癥狀學表現相同，均表現為強直(累及面肌、頸肌、軀干肌、四肢近端肌)；但病例1、4患者均出現恐懼表情，而病例3患者不明顯。病例1患者的腦電圖間歇期放電為右半球，右前頭顯著，發作期腦電圖無側向性；頭部MRI顯示右側額間溝信號異常，PET-CT顯示右前額、右頂下小葉低代謝；為明確致癇灶，排除右眶額、右頂下小葉致癇的可能，進一步行SEEG右額葉電極植入，SEEG監測顯示右側額間溝為致癇灶。病例3患者的腦電圖間歇期放電為雙前頭，左前頭顯著，發作期呈彌漫性；頭部MRI示雙前額異常信號，PET-CT示雙前額均低代謝；Ⅰ期評估難以確定致癇灶，患者Wada試驗也難以配合，進一步行SEEG監測確認左側額間溝為致癇灶，行左側額葉致癇灶切除術，同時注意保護語言區。病例4患者的腦電圖間歇期放電為右前頭部，發作期無側向性；頭部MRI示右側額間溝FCD，但PET-CT示右側額間溝、右額內側面SMA區均低代謝；為進一步行射頻熱凝毀損及排除SMA區為致癇灶的可能性行SEEG電極植入，證實右側額間溝為致癇灶，行溝底型FCD射頻熱凝毀損術。病例2患者的腦電圖間歇期放電為右前頭部，癥狀學有復雜運動、植物神經癥狀、一側肢體強直及肌張力障礙，發作期腦電圖示右前頭部起源；頭部MRI及PET-CT均顯示右側額間溝病變，予以手術切除致癇灶，術后隨訪效果達Engel Ⅰa級。病例5患者的腦電圖間歇期放電在左半球，左前頭部顯著，發作期放電為左前頭部起源；癥狀學有復雜運動、植物神經癥狀；頭部MRI及PET-CT均示左側額間溝病變；雖然患者既往有腦外傷病史，右側額葉外側面有小軟化灶及膠質增生，但患者癲癇發作是與左前額相關，建議行SEEG進一步證實致癇灶并行熱凝毀損治療，因患者的經濟條件不允許，故予以直接手術切除左側額葉病灶+致癇灶，并保護語言區。5例患者的術前術后頭部MRI T2Flair檢查見圖1。

A：術前；B：術后，軸位、冠狀位、矢狀位T2Flair薄層掃描(紅色箭頭所指為致癇灶：額間溝)

3 討 論

額葉皮層的解剖大體分為三部分，包括：背外側面、內側面和低面。Imfs位于額中回的中部前方，向前延及額極，進一步向腹側終止于內側額緣溝(medial frontomarginal sulcus,mfms)，尾端緊鄰額上溝的前部，部分病例兩者可以相互融合[5]。Imfs分為前方的額間溝垂直支(intermediate frontal sulcus-vertical ramus,Imfs-v)和向后延伸的額間溝水平支(intermediate frontal sulcus-horizontal ramus,Imfs-h)(圖2)。在細胞構筑層面，額間溝前端垂直支的大部分位于Brodmann 10區，向后小部分及水平支位于9/46區[6]。在Talairach坐標系[7-8]中可見額間溝跨越A、B兩區(圖3)。

CS：central sulus，中央溝；sprs：superior precentral sulcus，中央前上溝；iprs:inferior precentral sulcus，中央前下溝；SFS：superior frontal sulcus，額上溝；IFS：inferior frontal sulcus，額下溝；imfs-h：intermediate frontal sulcus-horizontal segment，額間溝水平支；lmfs-v：intermediate frontal sulcus-vertical segment，額間溝垂直支；mfms：medial frontomarginal sulcus，額緣內側溝；ifms：intermediate frontomarginal sulcus，額緣中間溝

在Talairach坐標系中，額間溝跨越A、B兩區(白色箭頭所指MRI高信號區為右側部分額間溝)

研究發現，額葉癲癇發作癥狀學與額葉解剖上沿喙-尾軸的解剖層級分布相一致[9-10]。根據癥狀學及其對應的受累腦區可以將額葉癲癇分組，但這些分組并無明顯界限，而是沿喙-尾軸呈明顯頻譜漸變分布；如致癇灶結構靠前，癥狀學會出現機械性協調性姿勢運動(過度運動、自動運動等)；發作起始靠后，癥狀學會出現基本運動癥狀(強直、陣攣、偏轉、肌張力障礙)；肢體遠端的刻板動作定位于前額葉前部皮層，肢體近端的刻板動作則與前額葉后部皮層相關[11-13]。Chauvel研究組對54例額葉癲癇患者的臨床癥狀學及SEEG定位資料進行分析，按發作癥狀學起始部位將額葉癲癇分為4組；第1組，癥狀學表現為對稱性強直、非對稱性強直、陣攣、對側偏轉，部分可見非對稱性面肌強直、軀體感覺先兆、強直性發聲，定位于4區(中央前區)和額葉內側面SMA區(輔助運動區)，不應具備的癥狀：姿勢性運動行為和情緒特征；第2組，同時出現基本運動癥狀(典型對稱性軸性強直和面肌強直，如軍帽征)和非協調性姿勢性運動行為(近端機械性運動或伴過度運動)，非特異性先兆和復雜的非言語性發音也常見，不應具備的癥狀：協調性姿勢運動行為、遠端機械性運動、早期陣攣和呆板面部表情，定位于外側前額葉(9/46區)及pre-SMA區(6區)；第3組，癥狀學表現為復雜運動、呆板的面部表情或陽性情緒表達、近端機械性運動和語言產生，定位于前額葉腹外側區(10區、9/46區、47/12區)和前扣帶回(32區、24區)，不會出現的癥狀：任何原始運動癥狀(典型對稱性軸性強直和面肌強直，如軍帽征)；第4組，運動癥狀：協調姿勢性運動行為伴恐懼，有時出現過度運動，試圖攻擊或逃跑，恐懼的面部表情，有時尖叫哭泣，有植物神經癥狀，不會出現的癥狀：任何原始運動癥狀，定位于內側前額葉皮層和眶部(14區、32區、10區、24r區)[11]。

本研究5例以額間溝為致癇灶的癲癇患者中，病例2、5患者的起始癥狀學表現均有過度運動、強直發作，可劃分至額葉癲癇癥狀學分組的第2組與第3組，而病例1、3、4患者的發作癥狀學表現僅累及面肌、頸肌、軀干肌及四肢近端肌的強直，即軸肌強直，其中病例1、4患者的致癇灶為右側額間溝，病例3患者的致癇灶為左側額間溝，由于其特殊的癥狀學表現難以輔助定位，并結合頭部MRI、電生理檢查結果，此3例患者均行SEEG電極植入，進一步確認額間溝為致癇灶。額間溝位于10區、9/46區，按Chauvel的理論，起源于前額葉的癲癇癥狀學表現會有：復雜運動伴或不伴典型對稱性軸性強直。本研究病例1、3、4起源于額間溝的癲癇患者，臨床癥狀學僅表現為軸性強直，按癥狀學分組應劃分在第1組；但因額間溝不在4區及SMA區，故這3例患者用Chauvel額葉癲癇癥狀學分組體系很難解釋。對病例4患者的癥狀學、影像學和電生理資料進行分析(圖4)，可進一步查找其存在的解剖及電-臨床依據。

患者女，33歲，病程25年，致癇灶為右側額間溝。A：術前頭部MRI T2 flair示右側額間溝FCD；B：PET-CT示右側額間溝低代謝；C：MRI示，SEEG電極植入重點覆蓋右側額間溝，其中A’電極過Imfs垂直支前內側壁，F’過溝底，Z’過垂直支內側壁，L’過垂直支后內側壁，X’過垂直支前外側壁，Y’過垂直支后外側壁；D：射頻熱凝術后2年復查頭部MRI示，右側額間溝膠質增生；E：SEEG示，onset在L′8-9、X′6-10、Y′6-10，為節律性棘-慢波，其中以L′8-9為著(可見發作前持續放電)，早期擴散至F′7-8、Z′6-11、A′2-7，均處于額間溝壁，呈溝底型FCD；F-I：癥狀學表現為強直發作(累及面肌、頸肌、軀干肌、四肢近端肌)；

額極幾乎全部對應Brodmann 10區，是高度分化的皮質區，與前額葉其他區域的皮層不同，額極擁有獨一無二的細胞結構特點[12-13]。應用DTI技術劃分額極連通性，將額極分為眶部、內側、外側；其中外側皮層與其緊鄰的額葉背外側區域(BA8,BA9,BA46)緊密聯系，具有相同的功能，如工作記憶和情景記憶提取任務[14]。皮層誘發電位(cortico-cortical evoked potential,CCEP)可以可靠地揭示癲癇網絡，并顯示與刺激點之間的距離成反比的關系。通過刺激相鄰電極，并記錄剩余電極矩陣的CCEP。Entz等對25例接受硬膜下電極陣列監測的癲癇患者使用單脈沖電刺激進行了CCEP標記，結果顯示85%的患者額極BA9與運動前區直接聯系，60%的患者額極BA10與運動前區直接聯系[15]。

額葉縱向系統(frontal longitudinal system，FLS)位于額中回，平行于額上溝、額下溝，向前延伸至額極，后止于中央前回[16-17]。Komaitis等[18]應用Klingler顯微分離技術對15例正常成人大腦半球標本進行解剖分析，并從外側至內側逐步分析額區延伸至顳頂區域的纖維聯系。結果顯示，額縱束(FLS)位于額葉的額中間溝或額中溝(如果存在)表面U-型纖維的下方，貫穿整個額葉；FLS兩種不同的結構：13%是由兩條不同、平行、縱行的纖維束組成，87%由一條縱行纖維組成。具體來說，FLS多終止于6區(運動前區)、46區(背外側前額葉)、45區(三角部)、10區(額極)；但個別個體可見FLS終止于4區(原始運動皮層)、47區(軌道部)和9區。與上縱系統(SLF)相比，在大多數大腦半球中，FLS是SLF的前延支[16-17]，而在少數大腦半球中，兩者代表不同的纖維束，FLS僅代表額葉內的短纖維聯系，與長纖維的SLF相比代表不同的纖維聯系[17,19]。研究已證實，FLS可能在整合額葉的不同局部網絡的活動中發揮作用，如在額極網絡引導的目標策略下，整合由原始運動區和運動前區網絡所協調的運動的規劃和執行，FLS病變主要表現為執行功能、持續注意力和工作記憶受損[16,21]。

綜上所述，通過DTI、CCEP以及纖維顯微解剖研究表明，對于前額葉額間溝起源的癇性放電，經由上縱束、額縱束等皮質下白質纖維傳導至大腦半球廣泛區域，亦可經由額縱系統(FLS)將放電迅速傳導至運動前區，其癥狀學可表現為雙側面肌、頸肌、軀干肌及肢體近端肌強直，而并非協調運動；此種表現可作為對Chauvel額葉癲癇癥狀學分組體系的補充。