羥考酮聯合舒芬太尼術后鎮痛對胃癌根治術患者細胞免疫功能的影響

陳 帆，胡繼成，柴小青，王 迪

（安徽醫科大學附屬省立醫院麻醉科，安徽 合肥 230001）

胃癌（gastric cancer）是全球最常見的惡性腫瘤之一，大多數患者需要手術治療。胃癌患者術前常存在不同程度的免疫功能抑制，外科操作和手術過程中所用的麻醉相關藥物等可能加重患者免疫功能的抑制[1-3]可能增加術后感染率、腫瘤轉移和復發[4]。手術過程中產生的應激會產生術后疼痛，進而增加機體應激反應，導致患者免疫功能抑制[5]。因此，選取合適而有效的術后鎮痛對于減輕患者術后免疫抑制尤為重要。羥考酮是一種半合成的阿片受體激動劑，具有μ 和κ 受體雙重激動的作用，廣泛用于中重度急慢性疼痛治療[6，7]。本研究擬探討羥考酮聯合舒芬太尼術后鎮痛對胃癌患者細胞免疫功能的影響，為患者合理的術后鎮痛以及早期康復提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2020 年6 月1 日～11 月30 日收入安徽醫科大學附屬省立醫院普外科行擇期胃癌根治術的60 例患者，意識清楚，年齡35～65 歲，ASA 分級Ⅰ或Ⅱ級，性別無限制，BMI 18～27 kg/m2。排除標準：①術前合并嚴重心臟、大腦、腎臟等疾病；②術前有胃癌放化療病史；③術前有嚴重肺部感染；④自身有免疫性疾病；⑤手術時間＜120 min。采用隨機數字表法分為兩組，羥考酮聯合舒芬太尼組30 例（O+S組）；舒芬太尼組30 例（S 組）。所有手術由相同團隊的胃腸外科醫師采用同一術式完成。本課題已獲得醫院倫理委員會的批準，患者簽署知情同意書。兩組一般資料及術中情況比較，差異無統計學意義（P＞0.05），研究可行，見表1。

表1 兩組一般情況及術中情況各指標比較（，n）

表1 兩組一般情況及術中情況各指標比較（，n）

1.2 方法 常規術前準備，所有患者術后使用靜脈自控鎮痛（patient controlled intravenous analgesia，PCIA）。開放靜脈通路，監測ECG、NIBP、SPO2、HR和麻醉深度數值。麻醉誘導：按順序注射咪達唑侖（江蘇恩華藥業股份有限公司，國藥準字H19990027，規格：1 ml∶5 mg）0.05 mg/kg、丙泊酚（Aspen Pharma Trading Limited，批 準 文 號H20171275，規格：50 ml/500 mg）2 mg/kg、舒芬太尼（宜昌人福藥業有限責任公司，國藥準字H42022076，規格：1 ml∶50 μg）0.5 μg/kg 和羅庫溴銨（浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準字H20093186，規格：5 ml∶50 mg）0.8 mg/kg，達到插管條件后，經口置入氣管導管，行機械通氣，均采用容控模式，參數設置：通氣潮氣量10 ml/kg，通氣頻率10～13 次/min，在建立氣腹后調節呼吸頻率維持P ETCO235～45 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。麻醉維持：靶控輸注丙泊酚和瑞芬太尼（宜昌人福藥業有限責任公司，國藥準字H20030197，規格：1 mg/支），設定血漿靶濃度分別為2～4 mg/ml 和2～4 ng/ml，維持血壓波動的幅度不超過術前的20%。根據手術需求間斷注射順苯磺酸阿曲庫銨（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20060869，規格：10 mg/支）0.05 mg/kg，維持Narcotrend 指數值在37～65 波動。術畢入恢復室拔管。兩組患者術畢拔管后接ZZB-1型鎮痛泵，O+S 組PCIA 配方為舒芬太尼2μg/kg、羥考酮（Napp Pharmaceuticals Limited，批準文號H20130314，規格：1 ml∶10 mg）0.3 mg/kg 加昂丹司瓊（哈爾濱三聯藥業股份有限公司，國藥準字H20059359，規格：4 ml∶8 mg）16 mg；S 組配方為舒芬太尼2 μg/kg 加昂丹司瓊16 mg，兩組都用生理鹽水稀釋至100 ml。兩組背景輸注速度為2 ml/h，鎖定時間20 min。

1.3 觀察指標 于術前（T0）、術畢（T1）、術后24 h（T2）、術后72 h（T3）和術后1 周（T4）時抽取靜脈血樣2 ml，用流式細胞儀檢測T 淋巴細胞亞群CD3+、CD4+、CD8+和NK 細胞水平。計算CD4+/CD8+比值。同時記錄術中總輸液量、尿量、術中出血量、手術時間、麻醉藥物使用情況，測定兩組患者術后24 h（T2）、術后72 h（T3）靜息VAS 評分和動態VAS 評分。并記錄術后不良反應的發生情況。

1.4 統計學方法 用SPSS 18.0 統計學軟件進行統計分析，對于正態分布的計量資料，用（）表示，兩組間比較采用t檢驗，組內不同時點重復測量設計的計量資料比較用重復測量方差分析，計數資料比較使用χ2檢驗，P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組不同時點T 淋巴細胞亞群的變化 與T0比較，兩組患者T 淋巴細胞亞群、CD4+/CD8+和NK 細胞水平在T1至T3時均減低（P＜0.05），在T0和T1時兩組間免疫指標無統計學意義（P＞0.05）；在T2和T3時，O+S 組患者T 淋巴細胞亞群、CD4+/CD8+和NK細胞水平雖低于T0，但均高于S 組（P＜0.05）；在T4時，O+S 組患者T 淋巴細胞亞群、CD4+/CD8+和NK細胞水平跟術前比較，差異無統計學意義（P＞0.05），而S 組仍低于術前（P＜0.05）；在T1時，兩組患者CD8+水平均較T0 增高（P＜0.05），但兩組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組CD8+T 細胞在其他采集點相比較無統計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組不同時點T 淋巴細胞亞群的變化（n=30，）

注：與T0 比較，aP＜0.05；在T2，T3 和T4 時，與S 組比較，bP＜0.05

2.2 兩組術后VAS 評分比較 在T2和T3時，O+S 組患者靜態VAS 評分和動態VAS 評分均低于S 組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組術后VAS 評分比較（，分）

表3 兩組術后VAS 評分比較（，分）

注：在T2 和T3 時，與S 組比較，aP＜0.05

2.3 兩組術后不良反應發生率比較 兩組術后不良反應比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組術后不良反應發生率比較[n（%）]

3 討論

胃癌是常見的消化道腫瘤，發病幾率較高，手術治療是其主要的治療方式，但術后疼痛控制管理不佳所導致的應激反應會對機體免疫功能產生抑制，影響患者的生存期和增加術后腫瘤復發的風險[5]。舒芬太尼是術后靜脈鎮痛常用的阿片類藥物，能夠抑制神經內分泌系統變化而引起炎癥因子和皮質醇的產生，從而減輕炎癥反應來減輕機體的應激[8]。羥考酮是臨床上唯一的μ 和κ 雙受體激動劑，主要作用于κ 為主，對傷害性疼痛和內臟痛都有很好的治療效果[6]，既往研究顯示[9-11]，羥考酮能夠預防術后免疫功能的下降，改善術后免疫功能，減輕炎癥反應。本研究探討了羥考酮聯合舒芬太尼術后鎮痛對胃癌患者細胞免疫功能的影響。

T 細胞介導的細胞免疫在機體免疫功能中發揮重要作用。輔助性T 細胞即CD4+T 細胞，抑制性T細胞和細胞毒T 細胞即CD8+T 細胞，恒定的CD4+/CD8+維持著細胞免疫反應的平衡，CD4+/CD8+降低表明有一定程度的免疫抑制，是疾病嚴重程度及預后不良的重要標志。CD3+T 細胞代表外周血成熟的T淋巴細胞，NK 細胞是具有自然殺傷活性的廣譜細胞毒作用淋巴細胞，具有免疫監視、免疫調節、免疫防御和抗腫瘤等作用[12，13]。

本研究結果顯示，與T0比較，兩組患者T 淋巴細胞亞群、CD4+/CD8+和NK 細胞水平在T1～T3時均減低（P＜0.05），說明麻醉或者手術會抑制患者免疫功能。在T0和T1時，兩組患者免疫相關指標比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；在T2和T3時，O+S 組患者CD3+T 細胞、CD4+T 細胞、CD4+/CD8+和NK 細胞水平雖低于T0，但均高于S 組（P＜0.05），說明羥考酮聯合舒芬太尼用作術后靜脈鎮痛能夠減輕術后患者免疫功能的抑制。在T4時，O+S 組患者T 淋巴細胞亞群、CD4+/CD8+和NK 細胞水平和術前無差異（P＞0.05），而S 組仍低于術前（P＜0.05），表明在使用羥考酮聯合舒芬太尼用作術后靜脈鎮痛后，患者免疫功能恢復更快。此外，在T2和T3時，O+S 組患者靜態VAS 評分和動態VAS 評分均低于S 組（P＜0.05），二者聯合應用，產生協同鎮痛作用，鎮痛作用優于單用舒芬太尼，降低了術后疼痛應激對患者免疫功能的影響。并且兩組患者術后不良反應無差異（P＞0.05），說明羥考酮聯合舒芬太尼能夠在相對安全的情況下提供更好的術后鎮痛效果。

綜上所述，對于全麻下胃癌根治術患者術后應用羥考酮聯合舒芬太尼靜脈鎮痛較單用舒芬太尼相比不僅能夠減輕患者細胞免疫功能的抑制，且使患者細胞免疫功能恢復更快。